摘要
背景：已发现三支冠状动脉疾病患者接受冠状动脉旁路移植术(CABG)比经皮冠状动脉介入治疗(PCI)有更好的疗效，但缺乏通过测量血流储备分数(FFR)来指导PCI的研究。
方法：在这项多中心、国际性、非劣效性试验中，三支冠状动脉疾病患者被随机分配到接受CABG或FFR引导下使用当代Zotarimus洗脱支架的PCI。主要终点是在一年内发生重大不良心脑血管事件，定义为死于任何原因、心肌梗死、中风或重复血运重建。对于危险比的95%可信区间，FFR引导的PCI与CABG的非劣势被预先指定为上限小于1.65。次要终点包括死亡、心肌梗死或中风；安全性也进行了评估。
结果：共有名患者在48个中心接受随机分组。接受PCI治疗的患者平均(±SD)植入3.7±1.9个支架，接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者接受3.4±1.0个远端吻合口。在随机分配接受FFR引导PCI的患者中，复合主要终点的1年发生率为10.6%，在被分配接受CABG的患者中为6.9%(风险比为1.5；95%可信区间[CI]为1.1至2.2)，这一结果与FFR引导PCI的非劣势不一致(P=0.35，非劣势)。死亡、心肌梗死或中风的发生率在FFR引导的PCI组为7.3%，在CABG组为5.2%(风险比为1.4；95%可信区间为0.9-2.1)。CABG组大出血、心律失常和急性肾损伤的发生率高于FFR引导PCI组。
结论：在有三支冠状动脉疾病的患者中，在一年后死亡、心肌梗死、中风或重复血管重建术的发生率方面，FFR引导的PCI并不是不逊于CABG的。(由美敦力和雅培血管提供资金；FAME3ClinicalTrials.gov编号，NCT。)
血流储备分数(fractionalflowreserve，FFR)是一项从生理功能方面评估冠状动脉狭窄严重程度的技术，它在CCA检查中通过测量最大血流(充血)时狭窄病变远端的压力(导丝压力)和近端的压力(主动脉压力)，并计算压力比，得出结果为通过病变的血流比例，即为FFR数值，正常值为1，目前认为0.8提示病变可引起心肌缺血。
引文
大量随机试验表明，冠状动脉旁路移植术(CABG)而不是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)进行冠状动脉血运重建术可以改善三种冠状动脉疾病患者的预后。然而，试验很少使用第二代药物洗脱支架，也没有常规测量血流储备分数(FFR)来指导PCI。与第一代药物洗脱支架相比，第二代药物洗脱支架改善了早期和晚期结果，导致相关支架血栓形成、程序性和自发性心肌梗死、再狭窄和死亡率较低。FFR是一项用冠状动脉压力线测量的指标，比单独的血管造影能更准确地评估冠状动脉狭窄的血流动力学意义。与单独使用血管造影引导的PCI或药物治疗相比，FFR引导的PCI具有更好的短期和长期结果。我们试图评估使用新一代药物洗脱支架进行的FFR引导的PCI与CABG相比，在三支冠状动脉疾病患者中主要不良心脑血管事件的发生率。
方法
试验设计
我们在48个地点进行了血流储备分数与多血管评估血管造影(FAME)试验，这是一项由研究人员发起的、多中心的、国际的、随机的、对照试验；有关试验设计和实施的详细信息先前已经发表，并在方案和补充附录中提供，可在NEJM.org上获得本文全文。该试验由美敦力和雅培血管公司向斯坦福大学提供的研究拨款支持，这两家公司在试验的设计或实施中没有任何作用。这项试验是由美敦力公司和雅培血管公司向斯坦福大学提供的研究拨款支持的，这两家公司在试验的设计或实施中没有扮演任何角色。斯坦福大学监督了审判的进行。第一作者保证数据的准确性和完整性，并保证试验对协议的忠诚度。
血管造影证实的三种冠状动脉病变不累及左主干的患者按1：1的比例被随机分配接受CABG或FFR引导下的PCI治疗，所有患者均接受冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉旁路移植术(FFR)引导的PCI。使用基于网络的系统进行随机分组，并根据糖尿病状况和试验地点进行分层。主要纳入标准是三支冠状动脉病变的存在，通过肉眼评估，心外膜三大血管或主要侧支的直径至少狭窄50%，但不累及左冠状动脉主干；狭窄还需要接受PCI或CABG的再血管化，由试验现场的心脏团队确定。主要排除标准为近期ST段抬高心肌梗死、心源性休克和左心室射血分数小于30%。补充附录中的表S1提供了纳入和排除标准的完整清单。试验方案得到了相关机构审查委员会或伦理委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意。
评估程序
冠状动脉旁路移植术是按照每个参与中心的标准做法进行的，强烈建议进行完全的动脉血运重建术。评估FFR以指导冠状动脉搭桥术并不是强制性的，但如果是在诊断血管造影的时候进行的，这些信息可以被外科医生使用。所有被分配接受PCI的患者首先接受冠状动脉压力钢丝(雅培血管)和静脉或冠状动脉内腺苷的FFR评估。该方案规定，只有FFR为0.80或更低的狭窄才能接受PCI治疗，PCI是使用耐用的聚合物Zotarolimus洗脱支架(ResoluteIntegrity或ResoluteOnyx，Medtronic)进行的。鼓励进行PCI术后FFR测量。治疗医生认为有必要时进行血管内成像。两组患者均接受阿司匹林和大剂量他汀类药物治疗，并接受指南指导的药物治疗。接受PCI的患者在PCI后至少6个月接受第二次抗血小板药物治疗。在出院时、1个月、6个月和12个月进行随访。
研究终点
主要终点是在一年内发生重大不良心脑血管事件，定义为死于任何原因、心肌梗死、中风或重复血运重建。心肌梗死定义为过程性心肌梗死或自发性心肌梗死。在这两组患者中，用于确定程序性心肌梗死的生物标志物阈值是，在手术后72小时内，基线水平正常的患者的心肌肌钙蛋白水平上升到参考上限的第99个百分位数的10倍以上，或者基线水平升高的患者的心肌肌钙蛋白水平上升超过20%。此外，至少需要满足以下标准之一：新的病理Q波或新的左束支传导阻滞，新的移植物或主要的本地冠状动脉闭塞的血管造影记录，或新的存活心肌丢失或新的节段性室壁运动异常的影像证据。自发性心肌梗死被定义为心肌肌钙蛋白水平的升高或降低，且至少有一种心肌缺血的证据：缺血症状，心电图改变表明新的缺血，发展病理性Q波，或影像学证据表明新的存活丧失。自发性心肌梗死被定义为心肌肌钙蛋白水平至少高于参考上限的第99%百分位数的增加或降低，以及至少有以下一种发现的心肌缺血的证据：缺血症状，指示新的缺血的心电图改变，病理性Q波的发展，或新的存活丧失的影像学证据。表S2中列出了预先指定的次要端点。一个独立的临床事件委员会以盲目的方式对事件进行裁决。
统计分析
初步分析按意向治疗原则进行。我们最初假设随机分配接受冠状动脉旁路移植术的患者中有12%将在1年内发生主要终点事件；我们还假设随机分配接受PCI的患者不会比被分配接受冠状动脉旁路移植术的患者发生主要终点事件的风险更高。在风险比的95%置信区间(预先指定为非劣势且具有片面2.5%的显著性水平)中，我们计算出每组名患者的样本(。为了说明那些预计会失去随访或退出试验的患者，我们招募了名患者。在招募期间，在不知道事件发生率的情况下，试验指导委员会决定在风险比的95%置信区间内将非劣势裕度提高到1.65以下的上限，因为根据最新发表的比较CABG和PCI的临床试验被认为更合适，这些临床试验报告了不超过10%的随机分配接受CABG的患者发生了重大不良心脑血管事件，并使用了与1.65.9的危险比相似的非劣势裕度。在这种变化下，每组名患者(人)的样本被认为是更合适的。指导委员会决定完成名患者的预定登记。
主要终点发病率的组间差异使用累积发病曲线进行可视化，并使用COX比例风险模型进行估计，该模型对分层因素进行了调整(通过将基线糖尿病状态作为一个术语包括在模型中，并允许每个试验点的基线风险有所不同)。主要终点的每个组成部分在治疗组之间进行类似的比较，安全终点与使用平方或费舍尔精确测试进行比较，视情况而定。在初步分析中，对比例风险假设进行了评估，并对随时间变化的Schoenfeld残差进行了0.05水平的双侧得分检验。非自卑感的评定采用沃尔德测验，显著性水平为0.。
亚组分析在与主要分析相同的COX比例风险框架下进行，结果被可视化为以下预先指定特征的森林图：年龄组(65岁或≥65岁)、性别、糖尿病的存在或不存在、急性冠脉综合征的存在或不存在、左心室射血分数(50%或≤50%)、既往经皮冠状动脉介入治疗和紫杉醇介入治疗与心脏手术(语法)评分之间的核心实验室评估的协同作用(基于血管造影的评分，评估冠状动脉的严重程度。分数越低，表明冠状动脉疾病的复杂性越低，预测PCI的结果越好[最低分数为0，没有上限]。1.使用心血管血管造影和干预学会提出的另一种定义进行后敏感性分析，以识别与程序相关的临床相关心肌梗死。分析在统计团队中独立再现，并使用SAS软件9.4版(SAS研究所)和R软件4.0.1版进行。
结果
病人
在名登记的患者中，人被随机分配接受PCI，人接受冠状动脉旁路移植术(图1,S1)。这些患者的平均年龄为65岁，29%有糖尿病，39%有急性冠脉综合征，13%曾接受过PCI(表1)。平均而言，患者有4.3处病变；22%的患者至少有一条慢性完全闭塞的血管，68%的患者至少有一处分叉病变。平均句法得分为26分。
两组的操作细节如表2所示。在FFR引导的PCI组中，平均每个患者的病变数目为4.3个，平均每个患者植入药物洗脱支架的数目为3.7个，支架长度的中位数为80mm。82%的病灶测量了FFR。不测量FFR的最常见原因是血管半完全或完全闭塞。平均FFR为0.70，24%的拟治疗皮损的FFR大于0.80。60%的病变在PCI后测量了FFR，平均值为0.88。12%的病例使用了血管内成像。
接受冠状动脉旁路移植术的患者平均4.2个病灶，平均3.4个远端吻合口；97%接受了左胸内动脉移植，25%接受了多动脉移植。10%的患者在冠状动脉搭桥术前测量了FFR。
研究终点
99.7%的患者随访1年。FFR引导的PCI不符合本试验中设定的相对于主要终点的非劣性标准。1年时，FFR引导PCI组和CABG组的主要终点发生率分别为10.6%和6.9%(风险比，1.5；95%可信区间，1.1-2.2；非劣势组P=0.35)(表3和图1)。在主要终点的每个单独组成部分或死亡、心肌梗死或中风的组合中，没有明确的证据表明组间差异(表3和图S2)
除了接受双重抗血小板和硝酸盐治疗的患者比例较高外，两组患者在1年后的药物治疗方面没有明显差异(表S3)，但在FFR引导的PCI组中，接受双重抗血小板和硝酸盐治疗的患者比例较高(表S3)。随机分配接受冠状动脉旁路移植术的患者住院时间更长，大出血、心律失常、急性肾损伤和30天内再住院的发生率更高(表3)。表S4提供了其他次要端点的结果。预先指定的子组分析结果如图2和S3所示。对使用不同的程序性心肌梗死定义进行的敏感性分析结果显示，CABG组和FFR引导PCI组的结果分别为14.5%和10.3%。
我们试验的主要发现是，在血管造影确定的三支冠状动脉疾病患者中，FFR引导的PCI不符合我们设定的相对于主要复合终点的非劣性标准。冠状动脉旁路移植术导致死亡、心肌梗死、中风或1年后再血管化的发生率低于使用当代Zotarimus洗脱支架的FFR导引PCI的发生率。在此期间，冠状动脉旁路移植术(CABG)导致死亡、心肌梗死、中风或再血管化的发生率低于使用当代Zotarimus洗脱支架的FFR引导PCI。死亡、心肌梗死或中风的次要复合终点和主要终点的每个单独成分的发生率在两组之间没有显著差异。随机分配接受冠状动脉旁路移植术的患者中，大出血、急性肾损伤、心律失常、30d内再住院等操作并发症的发生率较高，平均住院时间较长。
这些发现与之前比较CABG和PCI的试验的结果一致，但这些试验与当前试验之间有重要的差异。当前的试验包括常规测量FFR以指导PCI，期望FFR的使用将导致更明智的支架植入-即，FFR引导的策略将导致PCI仅用于治疗功能性显著的病变，已证明当仅使用药物治疗时，这些病变与更高的不良事件发生率相关，并且将避免不必要的非血流限制性病变的支架植入，正如预期的那样，我们试验中的患者接受的支架比语法试验中的患者少(3.7比4.6)，尽管冠状动脉病变的数量相似。尽管这些试验不能直接比较，但在我们的试验中被分配接受PCI的患者的重复血运重建率(4.9%比13.5%)和死亡率(1.6%比4.4)也较低(分别为4.9%和13.5%)，死亡率也较低(1.6%比4.4%)，尽管冠状动脉病变的数量相似。尽管这些试验不具有直接可比性，但在我们的试验中，被分配接受PCI的患者的重复血运重建率(4.9%比13.5%)和死亡率(1.6%比4.4%)也更低(1.6%比4.4%)。尽管两个试验的患者特征和风险特征相似(表S5)。这些发现的合理解释包括放置支架的数量减少(支架相关并发症的风险降低，如血栓形成或再狭窄)，支架技术的改进，以及对推荐药物治疗的高度坚持。此外，在我们的试验中，被分配接受FFR引导的PCI(10.6%)或CABG(6.9%)的患者的主要心脏或脑血管不良事件的发生率低于在SYSTAL试验中被分配接受CABG的患者(12.4%)。在被分配到UnderGoCABG的患者中，我们的试验中更好的结果可能是由于手术技术的改进或更有效的药物治疗。例如，在我们的试验中，被分配接受冠状动脉旁路移植术的患者在1年时分别使用他汀类药物和倍他汀类药物的比例分别为94%和83%，而在SYNTAX试验中，这两个比例分别约为70%和75%。
在我们的试验中，PCI组82%的病变测量了FFR，24%的病变FFR大于0.80。这些百分比低于先前在多支冠状动脉疾病患者中比较FFR引导PCI和血管造影引导PCI的结果(在该试验中，95%的病变测量到FFR，37%的病变FFR0.80)。FFR引导的益处主要与避免不必要的支架及其固有的并发症有关(在这项试验中，95%的病变测量到FFR，37%的病变测量到FFR0.80)。FFR引导的益处主要与避免不必要的支架及其固有的并发症有关。在FFR测量和延迟率较高的情况下，人们可能预期FFR引导的PCI方法会有更好的结果。
10%的患者在冠状动脉搭桥术前测量了FFR。据推测，这些患者都有显著的三支冠状动脉病变。这项试验的一部分候选人很可能在随机化之前测量了FFR，发现只有一到两条血管有明显的功能性疾病，因此没有包括在试验中，而是立即接受了PCI治疗。这可能会使这项试验中的人群倾向于更严重的冠状动脉疾病。
程序性心肌梗死的定义仍然存在争议。在我们的初步分析中，我们对CABG和PCI组的程序性心肌梗死的定义几乎与CABG相关心肌梗死的第三个通用定义相同，这导致患者被归类为程序性心肌梗死的比例较低。因为PCI术后没有常规记录缺血症状或新的缺血性心电图改变的数据，所以我们不能应用第三或第四个与PCI相关的心肌梗死的通用定义。如果我们能够根据这些定义计算程序性心肌梗死的发病率，这些定义要求较低水平的生物标记物升高(肌钙蛋白升高超过参考上限第99个百分位数的5倍)，并仅结合缺血症状或缺血性心电图改变，我们可能会看到FFR引导PCI组的程序性心肌梗死发病率较高。特别是在随机分配接受冠状动脉旁路移植术的患者中，使用了更自由的定义(包括生物标记物抬高标准)后的敏感性分析导致了更高的程序性心肌梗死发生率，尤其是在那些随机分配接受冠状动脉旁路移植术的患者中。
当前分析的其他局限性也值得考虑。首先，这项分析的随访时间只有1年。先前的试验表明，在长期随访中，冠状动脉旁路移植术比经皮冠状动脉搭桥术有更大的益处，特别是在晚期心肌梗死和重复血运重建方面。在我们的试验中，3年和5年的随访正在进行中，这将是评估这两种治疗策略的长期效果的关键。其次，目前的报告没有包括关于生活质量和成本效益变化的信息，尽管已经收集了数据来解决这些结果。第三，在被指定接受冠状动脉旁路移植术的患者中没有常规测量FFR；然而，比较FFR引导的CABG和血管造影引导的CABG的试验并没有显示出与FFR引导的PCI相同的益处。第四，只有12%的接受PCI治疗的患者使用了血管内成像；以前的数据表明，当常规进行血管内成像时，重复血管重建不太常见，尽管在一项使用血管内成像的研究中，1年后重复血管重建的发生率较低。第五，两组血运重建的完备性尚未进行分析。第六，妇女和有色人种在我们的试验中代表性不足(表S6)。在这些发现被推广之前，未来涉及更多样化的患者群体的试验将是必要的。
在我们的试验中，我们发现，在三支冠状动脉疾病患者中，在死亡、心肌梗死、卒中或1年后重复血管重建方面，FFR引导下的PCI并不比CABG更好。
翻译及审校：任思家孙家靖
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