作者:李浪(广西医院)王现涛(广西医院)
冠状动脉无复流是指急性心肌梗死(AMI)患者通过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓治疗，其梗死的相关动脉再通后，冠状动脉造影排除病变部位内膜撕裂、管壁夹层、血栓栓塞、急性支架内血栓形成、心外膜血管痉挛等因素，梗死相关动脉支配区域心肌组织无灌注或灌注不良的现象。再灌注策略的改善降低了急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）的死亡率，但仍有高达40-50％的患者存在无复流现象，其具体发病机制包括远端血栓栓塞、缺血性损伤、再灌注损伤以及冠脉微循环应对损伤的个体差异。无复流的诊断可以通过血管造影、心电图、核素显像、心肌声学造影或心肌磁共振（CMR）。对急性心肌梗死患者无复流的治疗目前没有很好的办法，寻找一种能够早期对无复流高风险患者进行检测的方法，对改善AMI患者心功能及远期预后有重要的临床价值。
1无复流的评估
随着AMI治疗目标从恢复心外膜大血管血流转向更加注重心肌组织水平灌注，许多评估微血管灌注的方法应运而生，其中微循环阻力指数（IMR）就是一种新型早期检测微血管功能的方法。
1.1血管造影评估
血管造影评估，包括TIMI血流分级（TFG），TIMI心肌灌注分级（TMPG），心肌呈色分级（MBG）和校正的TIMI计帧数（CTFC）。在过去的20年，TFG一直被用于评估血管造影后的临床结局。TFG与临床结局包括死亡率间的相关性已被证实。但这种分类方法受观察者主观差异的影响较大，比如左前降支相对较长因此更容易观察到TFG2级，而右冠状动脉则更容易观察到TFG3级，这也许是TFG3级患者死亡率较低的一个原因。
CTFC是一种更加客观准确的冠脉血流指数。由于CTFC需要依赖微血管的阻力来测量心外膜血流，因此可以用来反映微循环功能。多项研究已证实CTFC与pPCI术后临床结局相关。TFG3级患者中CTFC越低预示心功能恢复越好且并发症越少。多因素统计分析发现低CTFC是左心室功能改善的强烈预测因子。
TMPG根据心肌对造影剂的清除分为0到3级：0级：无心肌灌注；1级：有少量心肌灌注；2级：中度心肌灌注；3级：正常心肌灌注。MBG根据心肌着色强度也分为0到3级：0级：无心肌着色；1级：有少量心肌着色；2级：中度心肌着色；3级：正常心肌着色。如果心肌着色持续不退，表明造影剂可能泄漏至血管外，此时为0级。研究发现，TMPG和MBG受损(0~2级)与主要不良心脏事件（MACE）相关。以血管造影技术为基础的TMPG和MBG简便实用，可与TIMI血流评估同步进行。
1.2心电图评估
体表心电图ST段回落指数（STR）是评估心肌再灌注最简单易行的方法。STR最常见的分类方法如下：不完全回落：STR＜30％；部分回落：STR30~70％；完全回落：STR≥70％。再灌注的造影评估基于微血管的物理通畅度，而体表心电图可以反映心肌灌注的功能状态，ST段回落不良提示组织水平无复流。STEMI患者STR还可以有效评价pPCI后心肌损伤程度。
1.3冠状动脉血流评估
STEMI人群中冠状动脉血流储备分数（FFR）的价值一直备受争议。有研究报道，FFR可以预测STEMI后左心室功能，也有研究报道二者之间没有关联。可能的原因为FFR是心外膜动脉和微循环共同作用的结果。IMR是一种可重复定量精确评估冠脉微循环方法，其优点是只反映微循环阻力，不受心外膜血管的影响。IMR在临床上可作为预测预后的指标。心梗后pPCI的患者，IMR居高不下提示微循环灌注不良，存活心肌较少，术后心电、心功能的恢复较差。治疗后IMR较低的患者生存率较高，不良事件发生较少。研究显示IMR的预后价值超过FFR。
1.4心脏MRI评估
包括首过灌注和延迟钆显像两类方法，均是利用钆分子检测微血管闭塞的技术。首过灌注成像是指团注方式注射外源性对比剂Gd-DPTA，配合快速成像序列获得对比剂首过心肌的图像。心肌钆对比剂的浓度主要由冠状动脉灌注决定。首过灌注成像不仅能早期准确发现心肌灌注改变，而且可以观察局部和整体冠脉血流量。延迟钆显像技术在静脉注射造影剂10~15min便可发现不可逆转的心肌损害，其对梗死心肌有高度敏感性。CMR检查一般应在AMI后1周内进行。研究发现，AMI后1周内LVEF、梗死面积、微血管闭塞、心肌组织水肿程度发生显著改变，此时的CMR结果对梗死面积及左心室功能的预测价值较大。CMR在评价无复流方面比血管造影的MBG结果更加精确，在梗死后早期提供更多重要信息，包括左心室功能和心肌生存能力。
1.5心肌声学造影评估
心肌声学造影技术将微气泡（＜5m）造影剂注入微循环并成像。与红细胞的流变特性相似，微气泡可以作为唯一的血管内示踪剂在冠脉微血管中自由流动，而闭塞的微血管则缺少造影微泡的对比。由此可以经超声显影，显示出心肌无复流的范围。研究发现，与持续性ST段抬高和MBG相比，心肌声学造影评估的微血管损伤是STEMI后左心室重构最强有力的预测因子。
2无复流的病理生理和治疗
2.1粥样斑块血栓性栓塞
多种物理因素的作用，包括病变斑块和血栓引起的远端栓塞，共同导致无复流现象的发生。AMI的发病机制包括粥样斑块破裂，脂质团块在血液中引起血栓形成。急性动脉炎症引起血小板、炎性细胞和胆固醇物质微粒聚集。pPCI中急性斑块表面覆盖的血栓也极易形成栓塞。研究报道犯罪血管高血栓负荷可预测远端栓塞,但是pPCI中使用远端栓塞保护装置并没有改善临床结局。血栓抽吸在pPCI中的获益已被证实，其原因最可能是远端栓塞的减少。REMEDIA试验发现，与传统pPCI相比，血栓切除术安全有效，且术后心肌灌注指数更高,这种获益在高血栓负荷患者中尤其显著。血栓切除虽然可以有效减少较大的血栓栓塞，但对粥样斑块裂隙中的微栓子导致的微循环阻塞效果却不明显。
血小板的活化是血栓形成的关键因素，因此可能成为靶向治疗的目标。研究发现，STEMI患者服用阿司匹林后血管造影显示血栓负荷降低，球囊扩张前使用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂如阿昔单抗，已被证实可以改善心肌灌注。但冠脉内使用阿昔单抗与静脉给药相比是否具有独特优势还有待进一步研究。
活化凝血级联反应通过形成纤维蛋白和闭塞性血栓在STEMI中发挥作用，并被认为参与无复流的病理生理。肝素通过灭活凝血酶和蛋白酶如Xa因子，减少血栓，可以有效降低栓塞导致的无复流。直接凝血酶抑制剂如比伐卢定，已在许多导管室替代肝素常规使用。
2.2缺血-再灌注损伤
2.2.1缺血相关损伤
pPCI中无复流的关键预测因素是局部缺血时间和缺血范围。动物模型中发现冠脉闭塞的持续时间与心肌坏死程度之间存在直接关联，再灌注时间越长，无复流发生率及其缺血范围也越大。缺血相关损伤主要导致内皮细胞和心肌细胞的损伤。毛细血管腔闭塞存在两种因素，内皮细胞突起和心肌细胞肿胀导致的微血管压缩。局部缺血范围是无复流的另一个重要决定因素。Iwakura等研究发现，左前降支较其他心外膜冠脉无复流发生率高。Uyarel等发现无复流的发生率与心电图和超声心动图评估的心肌缺血范围相关。这些结果证实大面积的缺血范围是无复流的重要预测因子。
2.2.2再灌注相关损伤
再灌注时，冠脉微循环中存在大量的中性粒细胞和血小板。炎性介质、血小板、中性粒细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用导致氧自由基释放，冠脉微循环持续血管收缩，超氧化物高负荷的炎症反应，在再灌注损伤中达到顶峰。再灌注损伤的一个主要机制为，中性粒细胞和血小板引起冠脉微循环机械性闭塞，造成氧自由基和蛋白酶释放，并最终导致内皮细胞和间质损害。受损的内皮细胞、中性粒细胞及血小板释放大量组织因子，导致冠脉微血管持续强烈收缩。中性粒细胞是长时间缺血后再灌注时体内氧化应激的主要来源之一，中性粒细胞计数与pPCI后微血管损伤程度相关。因此，抑制中性粒细胞功能，特别是中性粒细胞介导的血管内皮细胞损伤，可能是防治再灌注损伤的关键。研究发现，无复流患者pPCI术前体内抗氧化剂维生素C、维生素E和谷胱甘肽过氧化物酶水平较低。内皮素-1（ET-1），是已知最强的冠脉血管收缩剂，可以增强中性粒细胞对内皮细胞的粘附并诱导无复流中细胞弹性蛋白酶和一些关键因子的释放。最近研究发现，入院后ET-1基线水平是无复流的独立预测因子。动物模型中进一步证实，选择性ET-1拮抗剂对无复流现象存在获益。另外，再灌注损伤也可能直接引起心肌细胞不可逆损害。在局部缺血期，心肌细胞内钙超载，同时线粒体通透性转换孔（m-PTP）开放，二者相互作用进一步增强钙超载。因此，m-PTP封闭是无复流潜在的治疗靶点。
尼可地尔是ATP敏感性K+离子通道开放剂。pPCI前单次尼可地尔静脉给药被证实可以改善临床结局。结扎冠脉再灌注动物实验模型中同样发现，尼可地尔可以减少梗死面积，同时降低心律失常发生率。腺苷是一种内源性的核苷，可以拮抗血小板和中性粒细胞，减低钙超载和氧自由基生成，扩张冠状动脉，改善冠脉血流。证据表明硝普钠pPCI中可以改善最终TIMI血流分级，但其他冠脉血流评估指标或临床结局却未见明显改善。心肌声学造影结果显示冠脉内注射维拉帕米可以改善微血管功能。
2.3微循环损伤的个体易感性
先天性或获得性冠状动脉微循环损伤的个体易感性，均能影响无复流的严重程度。研究发现糖尿病与pPCI术后微血管再灌注损伤相关，动物实验发现高胆固醇血症也可以加剧再灌注损伤。相关试验发现，围术期降低血糖可以减少梗死面积，长期他汀类药物治疗，可降低无复流发生率且功能恢复更好。
3无复流的防治
目前还没有心肌无复流的治疗指南。防治无复流的治疗措施尚缺乏大样本随机对照试验的结果支持。根据临床经验，目前最有效且最常使用的治疗方案仍然是血栓抽吸和GPIIb/IIIa受体拮抗剂，从上游控制无复流现象的发生。无复流一旦发生，将难以被逆转。根据血管造影结果将患者进行危险分层，采取个体化治疗措施，尤其对于那些急性冠脉综合征粥样硬化病变较重，血栓负荷较高的患者。以上措施使用后如果微血管功能障碍仍然存在，可以尝试腺苷、维拉帕米或硝普钠。
心肌无复流是治疗急性心肌梗死亟需解决的难题。虽然近年来再灌注治疗策略已取得很大进步，但是无复流的发生将导致临床结局恶化。由于其发病机制复杂且各因素间存在相互作用，个体化治疗策略将是更好的选择。随着实验室无复流预测技术的发展，对高风险患者进行早期检测将有望成为可能，未来将有可能出现新的无复流防治评价指标。
参考文献（略）
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