首都医科医院
心血管科主任，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科医院首席专家...
参元丹、参元丹胶囊及参元益气活血胶囊以下共称参元益气活血胶囊（SYYQ）（京药制字Z）是首都医科医院刘红旭教授针对冠心病不稳定型心绞痛（UA）发病特点创制的院内制剂。SYYQ以益气逐瘀为法，全方以*芪、*参、土元、水蛭、丹参、元参、元胡等为主要组成，共奏益气养阴、破血逐瘀、通络止痛之功效。SYYQ自创制至今20余年的临床应用中，取得了良好的疗效。同时，其临床疗效观察、扩展应用、基础药理作用及作用机制等方面已经取得较丰富的研究成果。
??本文从现代药理研究、临床观察研究、药代动力学研究及中医理论研究等方面对SYYQ既往的研究进行综述。
1心肌保护药理机制研究
1.1改善心肌缺血
1.1.1改善内皮功能
??内皮细胞功能障碍在冠心病发病过程中起着重要作用。内皮分泌的心血管活性物质，如NO、ET、AngⅡ等对心血管系统功能具有重要调节作用，并参与多种心血管疾病的病理生理过程。
??刘红旭等通过研究58例符合中医血瘀胸痹证的UA患者血浆内皮素（ET）、一氧化氮（NO）水平及中药治疗的影响。UA患者血浆NO水平明显低于正常人水平（P0.01）；19例经治疗获显效的患者复查血浆NO水平，治疗后患者血浆NO水平接近正常人（P0.05）。刘红旭等观察81例UA患者ET、NO水平及中药益气逐瘀法治疗的影响。用或不用硝酸盐类抗心绞痛药患者血浆NO水平均明显低于健康人水平（P0.02－0.01）；经治疗获显效的患者血浆NO水平接近健康人（P0.05）。
??刘红旭等通过应用导管拉伤加高渗液损伤的方法建立大鼠主动脉内皮损伤模型，研究显示造模组大鼠主动脉内皮经导管拉伤加高渗液损伤后，动脉内膜被覆单层内皮细胞，内膜不规则增厚，血管平滑肌增生。SYYQ组大鼠动脉内皮损伤后血管内膜的过度增生得到抑制。与病理模型组比较，SYYQ组可调整ET/NOS的比值，降低AngⅡ水平，改善血管内皮功能。
??周萍等通过观察SYYQ对去氧肾上腺素（PHE）诱发家兔主动脉环组织痉挛的拮抗作用及其与血管内皮的关系，发现SYYQ对内皮完整及去内皮家兔主动脉环PHE引起收缩均有拮抗作用，对内皮完整动脉环作用明显强于去内皮动脉环，提示SYYQ具有拮抗PHE引起的血管平滑肌收缩作用。
??温庆祥等通过治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血进行血清学检查对比的方法，观察SYYQ对UA气虚血瘀证患者血清学的影响。结果显示SYYQ可能是通过降低EDCF（血管内皮收缩因子）水平、提高EDRF（血管内皮舒张因子）水平等途径改善冠心病UA患者的血管内皮功能。
??EPCs（内皮祖细胞）是一类能够迁移、增殖，并分化为血管内皮细胞的前体细胞。研究表明EPCs动员与归巢在心肌缺血、心肌保护、血管再生等方面发挥着重要作用。张蕾等观察SYYQ含药血清对内皮祖细胞增殖和黏附作用，提示SYYQ含药血清能显著促进人外周血EPCs增殖和黏附，并考虑此现象可能是其对内皮细胞保护作用的机制之一。
1.1.2调节神经内分泌作用
??尚菊菊等通过观察SYYQ对垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血的拮抗作用及对大鼠血清儿茶酚胺的影响。发现与病理模型组大鼠比较，SYYQ可抑制NE（去甲肾上腺素）与DA（多巴胺）水平的升高，提示SYYQ具抑制血浆NE/DA的释放，减慢心率，减少心肌氧耗量，通过调整大鼠急性心肌缺血时的神经内分泌功能。
1.1.3升高缺血心肌miR－24表达水平
??研究表明，miR－24基因在小鼠心肌缺血早期表达明显上调，并可能通过调控其靶基因Bim及其下游线粒体细胞凋亡信号通路关键细胞因子基因和蛋白的表达参与缺血心肌自身修复过程。褚福永等通过观察SYYQ对心肌梗死大鼠心肌损伤标志物及缺血心肌组织miR－24基因表达的影响。发现SYYQ可能通过上调缺血心肌组织miR－24基因，减轻心肌梗死大鼠心肌损伤。
1.2减轻心肌缺血/再灌注损伤
??李爱勇等实验检测大鼠心肌缺血前及缺血30min,再灌注min时大鼠心肌梗死面积和血清LDH、CK－MB的变化。发现SYYQ能减小缺血/再灌注损伤大鼠心肌的梗死面积，并可能通过减少LDH、CK－MB的释放起到保护心肌的作用。
1.2.1减轻氧化应激反应
??刘红旭等通过研究SYYQ后处理对心肌缺血/再灌注大鼠血清中MDA、SOD水平的影响，发现SYYQ后处理能提高缺血/再灌注大鼠血清SOD活性、降低MDA含量。提示SYYQ后处理可通过抑制心肌脂质过氧化、进而保护缺血/再灌注损伤的心肌。
??刘红旭等在小鼠体内实验中，检查心肌损伤标志物和组织病理学染色；在体外实验中，测定细胞活性和细胞凋亡。发现了体内试验中，SYYQ通过减少LDH和CK－MB活性和丙二醛（MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，发挥保护小鼠模型的缺血/再灌注损伤的作用。体外实验中，SYYQ通过将bcl－2蛋白水平恢复到正常水平，降低Bax蛋白水平，起到了促进细胞活力，抑制心肌细胞凋亡的作用。提示了SYYQ药理后处理对体内和体外模型的心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，这与激活磷脂酰肌醇3激酶/Akt（PI3K/Akt）通路有关。
??解欣然等通过研究SYYQ后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用，发现SYYQ后处理通过降低再灌注心律失常发生率，减小心肌梗死面积；升高组织SOD活力，降低MDA含量，并增加组织中PKCαmRNA、PKCδmRNA的表达发挥抗心肌缺血/再灌注氧化损伤的作用，其作用机制与激活蛋白激酶C（PKC）介导的信号转导通路有关。
1.2.2药理性预适应作用
??缺血性预适应（IPC）是一种内源性保护机制，即短暂的缺血后能耐受随后较长时间的缺血损伤。药理性预适应是用药物替代缺血产生缺血预适应样效应。
??张天星等通过SYYQ组与对照组实验大鼠比较发现，SYYQ组大鼠模型ST段抬高幅度和缺血预处理组比较显著降低；心肌形态病理改变较轻，细胞破裂较少，界限较为清楚；CK和CK－MB升高幅度较小。杨洪志等通过应用免疫组化法观察PKC及热休克蛋白（HSP70）表达，提示：SYYQ具有晚期药理预适应样心肌保护作用；其作用机制可能与HSP70的介导有关；SYYQ晚期预适应可能与缺血预适应协同发挥心肌保护作用。
??温庆祥等通过检测大鼠缺血心肌梗死面积的大小、血清NOS变化、PKC的表达等指标，提示SYYQ能够减少心肌梗死的面积，具有药理性预适应样心肌保护作用，其作用机制可能与PKC介导有关。
??尚菊菊等应用免疫组化法观察PKC及HSP70表达，发现SYYQ具有药理性预适应的心脏保护作用，其机制可能与PKC和HSP70的介导有关。
1.2.3减轻内质网应激
??佟彤等通过离体培养新出生1～3d大鼠心肌细胞，应用三气培养箱制造缺血（2h）/再灌注（4h）模型，采用RT－PCR法测定内质网应激相关因子Grp－78、CHOP因子的表达。发现模型组细胞内Grp78、CHOP表达均明显上升。与模型组比较10％SYYQ组中，Grp78及CHOP均有明显下降。提示了SYYQ可以通过减轻内质网应激减少心肌细胞的凋亡，保护心肌细胞。
1.2.4抑制缺氧复氧细胞自噬作用
??细胞自噬存在于心肌缺血再灌注过程中，在心肌细胞缺血初期主要起保护作用，再灌注期则加重细胞损伤导致死亡。
??张蕾等通过建立大鼠心肌缺血细胞模型，测定测定细胞活性、上清培养LDH含量、微管相关蛋白LC3蛋白（LC3I及LC3II）表达及哺乳动物自噬相关基因Beclin1－mRNA表达。发现10％SYYQ含药血清能明显增加心肌缺血模型中3、6、18及24h心肌细胞活性、降低培养液上清LDH活性、抑制缺血诱导24h的细胞自噬活性，而对心肌缺血模型各个时间点Beclin1－mRNA的表达没有影响。提示SYYQ含药血清对心肌细胞缺血再灌注损伤有保护作用，并可以在心肌细胞缺血较长时间后抑制自噬的活性。
??解欣然等通过建立缺氧复氧心肌细胞损伤模型，采用免疫细胞化学法观察心肌细胞微管相关蛋白1轻链3（LC3）和磷酸肌醇－3－激酶（PI3K）表达，实时荧光定量PCR（Real－timePCR）法测定自噬相关基因（Beclin－1）和半胱天冬氨酸蛋白酶－3（Caspase－3）mRNA表达量。观察SYYQ含药血清对缺氧复氧心肌细胞自噬的影响，发现SYYQ含药血清组与相应浓度空白血清组相比，细胞LC3和PI3K荧光表达强度减弱，其中SYYQ含药血清10％组PI3K荧光强度明显降低；与相应浓度空白血清组相比，SYYQ含药血清组Beclin－1mRNA表达水平明显降低；SYYQ含药血清5％组Caspase－3mRNA表达量降低。提示了SYYQ含药血清对缺氧复氧细胞自噬具有抑制作用，可能与抑制PI3K，下调Beclin－1和Caspase－3基因有关。本研究提示SYYQ可能通过促进或抑制自噬，减轻心肌缺血治疗中的再灌注损伤，从而保护心肌。
1.3对PCI围术期心肌损伤的保护作用
??围手术期心肌损伤（PMI）是PCI常见并发症，是影响PCI患者预后的一个重要危险因素，口服SYYQ等中成药有益于PCI围手术期心肌保护。
1.3.1抑制氧化应激反应
??邢文龙等通过中华小型猪PMI模型造模实验对比观察，发现SYYQ具有改善PMI的内源性心肌保护作用。SYYQ高剂量组较低剂量组作用更加明显，提示SYYQ的心肌保护作用可能呈剂量相关。氧化应激因子在手术前后存在差异，提示氧化应激反应可能参与到了PMI的发生发展过程。
1.3.2减轻炎性反应
??杨志海等通过建立体外培养乳鼠心肌细胞，观察SYYQ对模型心肌细胞存活率和细胞损伤程度的影响，发现SYYQ能够提高心肌细胞损伤模型的细胞存活率，降低细胞损伤程度；其机制可能通过抑制核因子NF－κB及其介导的氧化应激和炎性反应降低细胞损伤；提示SYYQ可能具有围手术期心肌损伤的保护作用。
1.3.3促进血管新生作用
??张玉灵等观察了SYYQ对择期PCI患者围手术期EPCs动员与归巢影响。采用随机、双盲、安慰剂、对照试验方法，对64名符合纳入标准的患者进行随机分组观察，并发现了接受SYYQ治疗的患者外周血中VEGF（促血管内皮生成因子）水平高于对照组。提示SYYQ干预NSTE－ACS（非ST段抬高型心肌梗死）患者PCI围手术期可促进骨髓EPCs动员与归巢，其机制可能与SYYQ增加循环中VEGF水平有关。
2其他药理作用机制研究
2.1改善机体糖、脂代谢
??张颖等观察随机分为模型组、立普妥（阳性对照组）、SYYQ高剂量组、中剂量组和低剂量组小鼠的血脂水平、空腹血糖和空腹血清胰岛素水平。发现与模型组相比，研究提示：SYYQ可能通过调控GLUT－4表达改善胰岛素抵抗，从而达到抗动脉粥样硬化的作用。
2.2双心调节作用
??社会心血管疾病和精神心理疾病常互为因果、互相影响，“双心”问题受到越来越多的
李爱勇等通过测定灌服SYYQ后的大鼠血清中丹参素的血药浓度及其药代动力学，发现丹参素在胃肠道能迅速吸收，主要以消除过程为主，属慢消除过程，丹参素分布到组织后停留的时间较长，在体内作用时间持久，这也为SYYQ进行广泛临床应用提供了一定的理论支持。
5中医理论研究
孙晴等认为络病理论在冠心病病机理论的形成中具有重要作用，主要体现在"络脉阻滞、络脉空虚、络*蕴结、络脉损伤"四个方面，运用络病理论可以从血液及血管两方面指导冠心病的治疗，SYYQ切合络病理论的研究内容，其通过改善血管内皮功能、预适应样心肌保护作用等方面为从络病理论论治冠心病心绞痛提供实验研究证据支持。SYYQ的理法内涵由此得到进一步的扩充，并且丰富了络病现代理论研究的领域。
6结语与展望
SYYQ制方严明有序，以扶正祛瘀并重为旨，因其有祛瘀之功无伤正之虞，故更适合冠心病心绞痛病人长期服用，这也更契合了传统中医制方理论。目前进行的系列研究也从药理作用机制方面进一步探索了药效作用基础。
??SYYQ具有多成分、多靶点、整体调节的特性，其作用于机体应答系统的内在关联尚需更多、更深入的临床与基础研究，期待更进一步药代动力学研究及更大规模临床研究，以利于更加精准地将益气逐瘀法及其制剂SYYQ应用于临床，惠及等多患者。
作者：刘红旭尚菊菊牛芊
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