TUhjnbcbe - 2021/8/22 22:07:00
今天，要和大家分享的是来自JMC的一篇文章：一种可作为抗心肌缺血-再灌注损伤的高效心脏保护剂β-咔啉衍生物的发现。值得一提的是，其中的一位通讯作者廖尚高教授：年博士毕业于中国科学院上海药物研究所（导师：岳建民院士）；现任贵州医科大学药学院副院长。急性心肌梗死有较高的发病率和死亡率，而在心肌缺血后及时恢复心肌血流是减轻心肌缺血损伤最有效的治疗策略。然而遗憾的是，再灌注本身又会导致额外的细胞损伤，包括收缩功能障碍和细胞损伤，并最终导致心律失常、收缩功能障碍和心力衰竭。这种病理过程被称为心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤。关于该病理过程，具体机制还不清楚，但ReactiveOxygenSpecies(ROS)过量产生被认为是一个诱因之一，据报道降低ROS的水平可以改善MI/R损伤。因此，开发能够减少ROS过量产生的药物是预防和治疗MI/R损伤的有效策略。如图A所示，β-咔啉作为一种三环生物碱，最早从植物中分离得到，被报道有抗血栓形成等多种药理活性。而化合物Harmine是其衍生物，被报道有显著的抗炎活性；进一步地，Harmine的还原产物Harmaline有较强的抗血小板活性。进一步研究标明，它们通过促进一氧化二氮的释放和抑制血管平滑肌的收缩来诱导大鼠主动脉的血管舒张。如图B，在它们之前的研究中，发现α-咔啉衍生物对H9c2细胞中硫酸钠诱导的缺氧/复氧损伤显示出明显的心肌细胞保护作用，并经过进一步优化，得到了化合物2MAC3C。综上，它们认为可以对β-咔啉进行结构改造，以期能够得到针对抗心肌缺血-再灌注损伤的高效心脏保护剂。如图C。而全合成β-咔啉的策略有限，目前主要是L-色氨酸和醛的Pictet-Spengler反应随后进行脱氢反应以获得β-咔啉（图D）。因此，考虑到合成的难度和获得衍生物的效率，它们就对1、3、9三个位点的取代基进行了考察，以期能够发现令人惊喜的化合物。下图为具体的合成路线。其中，化合物11到化合物13的合成是比较巧妙的，通过m-CPBA的氧化，在C-1引入不同的取代基（化合物15-a/b/c/d）。最后，它们测试了所有化合物对H2O2诱导的氧化应激的保护作用，探讨了构效关系，并发现了化合物17c就是那个让人惊喜的化合物。首先，测试了所有化合物在40μM的细胞*性，确定大部分化合物在该浓度无*性。因此，之后的活性测试就保持在这个浓度以内。考虑到MI/R损伤过程中ROS会过度产生，而H2O2是ROS的主要成分，H9c2细胞中H2O2诱导的氧化应激被广泛用于氧化应激研究。因此，就考虑用该模型去进行活性测试。对照组为polydatin(Pol)。接着，测试了不同浓度的过氧化氢对H9c2细胞系的*性，并确定了一个较为合适的浓度，用对照组测试，发现polydatin显示出一定的改善作用。同时，他们发现四氢-β-咔啉（6a,6b,10a,和10b）无活性。其他的都有一定程度的保护作用。值得注意的是，在C-3位亲水性氨基酸的引入，保护活性显著提高，可见亲水性基团的必需。而在C-1位引入亲水性基团，效果却相反（15a,15b,15d）。引入，疏水性基团，活性增加。有趣的是，在N-9位取代基的变化，也进一步提示，在N-9位置适合引入一些疏水性基团，而将C-1的酯水解为酸后，活性进一步增加，这也再次验证了C-1位点适合引入亲水性基团。由此，发现了化合物17b，进一步为增加其水溶性，合成了17b的钠盐，即17c。且经药理实验表明，该化合物有剂量依赖，可作为一个合理的先导化合物。除此之外，化合物20a活性也比较好，但是可惜是没有剂量依赖，将20a2-硝基还原为氨基后，活性明显消失。这也进一步提示N-9位苄基的亲水性是活性必须的。最后，对化合物17c进行了一系列实验，以得到以下结论：1.17c对H2O2诱导的细胞坏死的抑制作用2.17c对H2O2损伤的线粒体保护作用。3.17c提高内源性抗氧化能力的作用4.17c对大鼠MI/R损伤的保护作用。5.MI/R损伤期间17c的抗细胞凋亡活性文章来源：