北京哪个地方能治好白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/点击蓝字关注我们文章详见一种靶向心肌再灌注损伤的新型治疗肽李静首都医科大学附属宣武医院对于急性心肌梗死患者，目前最有效的治疗方法是及时、有效的再灌注治疗，但再灌注治疗改善心肌供血的同时常常伴随着心肌再灌注损伤（ischemiareperfusioninjury，IRI），IRI引起的心肌损伤是影响急性STEMI患者血运重建获益的重要因素。学界主流观点认为IRI的主要病理生理机制是氧化应激、炎症、细胞内钙超载等导致心肌细胞调节性死亡（目前研究以凋亡和坏死为主）和不可逆性丢失，相应地提出了多种心脏保护疗法包括抗氧化剂、钙通道抑制剂以及炎症因子单克隆抗体等。尽管这些疗法在动物模型中取得了不俗的疗效，但它们的临床转化结果并不好。这些疗法临床转化效果不如预期的原因与人类机体相对于动物的复杂性和巨大差异密切相关，也与针对同一靶点的干预方式紧密相关。靶向肽有很多优点，它在极微量（nM）浓度就可显露对靶标的高特异性，并且本身低*，对病变周围的正常组织无明显损害作用，在非靶点位置能快速被清除，同时它容易合成并优化以更好结合靶标，也可以通过结构修饰以延长其在血液循环中的半衰期和增强毛细血管通透性。Fas死亡结构域相关蛋白(Fasdeathdomainassociatedprotein，DAXX)是一种高度保守核蛋白，可激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun-N-terminalkinase，JNK)通路诱导细胞凋亡，因此理论上沉默或者降低DAXX表达可以发挥心肌保护效应，然而在前期研究中发现沉默DAXX也可能促进细胞凋亡，因此单纯的敲低或者抑制DAXX并不是将DAXX作为心肌保护靶点的理想选择。PriscaBoisguérin等人的研究中设计了一种靶向DAXX的短肽，该短肽可有效降低DAXX的磷酸化活化并抑制其在细胞质中的定位，因此可避免单纯沉默DAXX引起的疗效不确定性。体外实验中证实了该靶向短肽在小鼠心肌细胞的内化和它的抗凋亡活性；在离体心脏再灌注模型中，与对照组相比，Tat-DAXXp可减少梗死面积达45%；在活体小鼠IRI模型中，再灌注开始时单次静脉注射Tat-DAXXp可以让梗死面积缩小56%，梗死后24h死亡率下降67%，同时发现即使延迟到术后30分钟内单次给药时这一效应依然存在。该研究以心肌细胞DNA碎片定量化来评价细胞凋亡程度，发现与对照组相比，Tat-DAXXp可使再灌注的心肌细胞凋亡减少59%（再灌注后1h）至53%（再灌注后24h）。这一研究提示我们干预调节性细胞死亡仍然是减轻IRI的有效方式，而类似Tat-DAXXp的靶向治疗肽有望成为IRI新的治疗选择。对某些靶点的干预上，靶向肽干预蛋白发挥功能比单纯调控表达更有效果。我们也期望在未来进一步的临床研究中能验证Tat-DAXXp或是类似的细胞凋亡调节肽对AMI患者的安全性和有效性，并能够为AMI患者带来心功能改善和事件减少的真正获益。来源：聚焦Cardiovascular预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇