编译：李沂玮
摘要：急性心肌梗死后心源性休克与高死亡率相关。从心肌血运重建术到机械循环支持，其治疗已呈指数级突破，但仍有许多问题尚未解决。全身炎症反应似乎起着关键作用，但仍缺乏有效的治疗方法，灌注不足和/或人工设备等因素可能会加剧这一过程。在这篇综述中，我们总结了治疗急性心肌梗死后心源性休克的多靶点方法。
关键词：急性心肌梗死，心源性休克，体外生命支持
1.流行病学
急性心肌梗死(Acutemyocardialinfarction,AMI)是指心肌细胞在长期缺血的情况下发生的缺血性坏死。AMI的定义是存在心肌坏死生物标志物升高，且至少符合以下一种:
?与缺血有关的症状;
?心电图改变，如ST段改变或新的左束支阻滞;
?心电图改变，出现病理Q波;
?影像学上出现新的局部室壁运动异常;
?在血管造影或尸检中显示冠状动脉血栓。
AMI根据潜在的病理生理学分为五种类型:1型(冠状动脉壁血栓或斑块破裂),2型(心肌氧供需失衡),3型(心源性猝死伴有缺血性症状或疑似新的缺血性心电图改变),类型4(AMI与经皮冠状动脉介入有关,PCI)和5型(与冠状动脉旁路移植相关)。
近几十年来，再灌注治疗显著改善了AMI预后，然而，5-10%的AMI发生心源性休克(CS-AMI)，使治疗更为复杂化。CS-AMI死亡率非常高。AMIS登记处分析了年至年的例CS患者，报告称在过去20年里，其住院死亡率有所下降，年总体死亡率为36.6%。然而，发生于6-12月的死亡率保持不变，在过去20年中达到50%。
2.定义与“休克”的概念
CS-AMI可定义为急性心肌梗死引起的持续性低血压(收缩压≤90mmhg，30分钟/使用血管活性药物)、终末器官灌注不足(精神状态改变、皮肤冷/湿、少尿或动脉乳酸≥2.5mmol/L)和心功能下降。
心源性休克(CS)患者是一类异质性人群，涵盖了仅存在外周灌注不足症状和体征的患者，到伴有严重多器官功能障碍患者，再到心脏骤停、需要持续复苏的患者。最近心血管血管造影和治疗学会(SCAI)制定的CS-AMI分类中将这种异质性考虑在内，从进展为CS的危险分层角度出发，主要针对患者是否存在心力衰竭，机械通气和循环支持需求（表1）。
基于此标准临床评估，在进入重症监护病房(ICU)的初始阶段可对患者进行重新分配。该分类的意义在于处于其应用方便之外，还强调了CS-AMI是一种动态演变的临床过程，因此，情况恶化必须应被早期预知，而不是等到发生才解决。最近，一项回顾性研究针对以上分类方式对名连续CS-AMI患者进行分层，结果显示，A类患者的生存率为96.4%，B类患者的生存率为66.1%，C类患者的生存率为46.1%，D类患者的生存率为33.1%，E类患者的生存率为22.6%；较高的SCAI分级与较低的30天生存率密切相关。
3.“良好结局”
CS的结果不能仅从急性事件的生存率来考虑。随着AMI死亡率的降低，在过去三十年中，AMI相关心力衰竭的发生率却呈上升趋势。两项关于CS-AMI的RCT研究的长期随访显示，事实上，与30天的结果相比，SHOCK试验的6年随访显示其死亡率增加了28%。这些数据与IABP-SHOCKII试验中的6年随访结果一致，再次强调了前30天可作为分水岭的依据。在IABPSHOCK和CULPRIT-SHOCK试验中，约90%的幸存者在一年的随访中，纽约心脏学会心功能分级为I级或II级。
然而，有相当比例的患者在AMI发生后，向不良的心脏重构的方向发展。最近的一项研究表明，超过30%的患者在AMI一年后出现左室重构(LVR)，LVR与HF住院和心血管死亡率方面密切相关。
CS的治疗单元都必须考虑到所有这些方面，包括心肌再灌注、血流动力学稳定、减少机械循环支持(MCS)相关并发症、左心辅助装置、控制局部和全身炎症以限制梗死面积和预防LVR。
4.AMI相关炎症反应的病理生理学与治疗
有效及时的治疗方法，即心肌血运重建，可在绝大多数情况下应用，但不足以挽救心源性休克患者，这似乎与CS-AMI死亡率居高不下相关。因此，应在对“危险”和“早期”患者的及时识别、方案的实施，合适的时机和机械循环支持的管理，多种设备和辅助治疗等几个方面寻求治疗突破。CS-AMI的病理生理学不仅仅是左心减负，还包括多种因素，如原发性心肌损伤、左心减负后对全身的影响和局部和全身性的炎症免疫反应（图1）。
一项具有里程碑意义的研究中，死于AMI相关心源性休克的患者的病理报告显示大范围的左心室坏死，超过50%患者累及心肌损伤(扩大的梗死区域是继发于原发损伤(冠状动脉血流阻塞引起的急性缺血))到随后由心排血量和冠状动脉灌注减少介导的冠状动脉血流减少，最终导致冠脉持续性缺血。心输出量的减少引起心肌和全身器官组织灌注不足，导致内源性儿茶酚胺的释放和促炎细胞因子的生成。在儿茶酚胺的作用下，组织缺血进一步恶化，诱发心律失常，增加心肌耗氧量。最后，CS从最初的血流动力学现象逐渐演变为“心源性-代谢性休克”，不再对心输出量和全身血流的恢复有反应。
最近几项研究集中于炎症反应中AMI的作用，发现先天免疫反应、炎性小体、大分子蛋白质复合物调节激活caspase-1，分泌促炎因子，如IL-1β和IL-18在其发生发展过程中起到了关键作用。
冠状动脉梗阻发生后，心肌缺血迅速发展为心肌细胞坏死。急性缺血继发的直接损伤和再灌注引起的继发损伤(缺血-再灌注损伤)触发了局部和全身炎症反应。Frangogiannis等认为AMI相关炎症反应可分为三个阶段：
最初阶段的特征是释放损伤相关分子(DAMPs)；通过与模式识别受体(PPR)的相互作用，固有免疫系统将DAMPs作为危险信号，通过DAMPs激活PPRs，最终激活下游信号，导致多种促炎因子、趋化因子和细胞粘附分子的产生。
其次，心肌细胞坏死诱发了全身反应，动员骨髓来源的免疫细胞和局部炎症反应，导致循环中炎症细胞的聚集，以清除梗死区域的死亡细胞和基质碎片。
体液反应阶段包括细胞因子的产生。白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和IL-6是AMI炎症反应的主要启动因子。AMI期间，缺血区和边缘区细胞因子的表达显著增加。最重要的是，补体系统的激活参与了体液和细胞介导反应的放大。最后，炎症反应的消退与抑制促炎信号和清除白细胞浸润有关。然而，放大的炎症通路和缺血再灌注损伤可导致额外的损害，加重慢性心室不良重构。
在临床方面，新研究证据表明，急性期的全身炎症水平与预后密切相关。IABPSHOCK试验的几个亚研究表明，多种细胞因子的水平，如INF-γ，TNF-α，巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，单核细胞趋化蛋白-1β(MCP-1β)与预后相关，预示着更高的死亡风险。最近一项研究表明，IL-6的水平、IL-0和MCP-1，而不是IL-1b与休克严重程度相关。既往研究报道，与MI患者相比，CS-AMI患者的炎症相关细胞因子TNF-α,IL-6和IL-1Ra明显升高。这些数据为在AMI急性期需控制炎症反应的观点提供了有力的铺垫。
IL-1是一个很有研究价值的细胞因子。在AMI中IL-1表达上调，导致心室功能障碍和炎症反应发生。IL-1α和IL-1β都属IL1R激动剂；IL-1α由坏死心肌细胞释放，作为预警信号，触发梗死后炎症反应，而IL-1β则由心肌梗死后梗死区域的白细胞产生。目前两种IL-1通路拮抗剂已有深入的研究。Anakinra，是一种IL-1α/IL-1β的竞争性抑制剂，以及canakinumab是一种IL-1β抗体，仅阻断IL-1β通路。既往研究表明，Anakinra的使用与炎症标志物的显著减少相关，最近的RCTVCUART3研究显示随着炎症信号的减少，新发心衰和心衰住院人数的显著减少。Canakinumab的相关研究也得出了令人欣慰的结果，在接受安慰剂或抗IL-1β的单克隆抗体Canakinumab联合标准治疗的方案中，48个月的心血管事件复发率减少，其与炎症反应的抑制密切相关。但在canakinumab组，致命性感染和败血症的发生率增加。
最近的一项研究表明，STEMI患者的循环IL-1b水平与全因死亡率之间存在密切关系。报告称，入院时IL-1b水平与90天死亡率和并发主要不良心脏事件的风险独立相关，IL-1b水平越高，90天死亡率越高。
秋水仙碱是一种易获得、相对安全、耐受性良好的药物，影响细胞功能。秋水仙碱具有多种作用机制，如作用于炎性小体的生成和多种促炎细胞因子的释放，如IL-1和IL-6。秋水仙碱对稳定型冠状动脉疾病和急性心肌梗死的潜在益处已在之前的研究中得到证实。如COLCOT试验中，主要终点为心因性死亡、心脏骤停复苏、AMI、卒中或需要紧急血运重建，其在秋水仙素组中发生率为5.5%，而安慰剂组为7.1%(p=0.02)，严重不良事件在秋水仙素组中为0.9%，安慰剂组为0.4%(p=0.03)。
该结果似乎与澳大利亚COPS研究结果不同，后者是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。后者主要结果是全因死亡率、急性冠脉综合征、计划外、缺血导致的紧急血运重建和非心源性栓塞性缺血性卒中。各组间未观察到主要终点的差异；从单分析研究来看，秋水仙碱组的总死亡率(8：1,p=0.)和非心血管死亡率显著增加(5：0,p=0.)。其不良反应率无明显差异，主要是胃肠道症状。
尽管随机对照试验的结果并不统一，但靶向炎症反应的重要性已显而易见。系统性炎症反应、SCAI分期与住院率、1年死亡率之间的联系密切相关。值得注意的是，我们回顾性分析了例因各种原因继发CS而入住CCU的患者，结果显示33.9%的患者存在SIRS，晚期SCAI阶段患病率增加。
5.体外生命支持
在CS患者中，机械循环支持(MCS)不可避免的为本已失控的炎症反应增添了额外的驱动因素。血液和生物材料之间的相互作用是通过激活凝血因子XIII触发凝血系统激活，进而激活缓激肽-激肽释放酶系统，增强内源性凝血途径，导致凝血酶不可逆转的大量生成。同时，补体分子C3水解的增加导致C3a和C5a的生成，形成膜攻击复合物(MAC)，诱导细胞裂解。
系统一旦被激活，就会促进促炎细胞因子的产生，并诱导白细胞、血小板和血管内皮细胞的激活。已有多项实验和临床证据表明炎症在冠状动脉疾病中发挥着重要作用，然而，这些试验都没有纳入CS患者，并且CS-AMI的随机临床试验均受到了诸多限制。体外清除炎症介质是一种很有前途且安全的治疗，将其作为辅助治疗具有很强的合理性。目前此类研究越来越多，但仍存在样本量有限、单中心设计、异质性高等问题。
6.结论
CS是一种异质性疾病，由多种因素共同导致，预后不良。实现治疗突破的第一步是认识到，目前尚没有一种单一的治疗方法被证明是有效的，没有一种方法可以避免副反应的风险。无论是在临床实践中还是在临床研究中，我们都无法充分阐述其异质性的特点。最近的研究为控制炎症提供了有力的理论基础。值得注意的是，ECLS相关不良反应及其对全身炎症的不良影响。
在全身炎症激活环境下，机械循环支持（MCS）对循环稳定和心脏减负荷的作用可能不是迅速而有效的，但考虑到缺血-再灌注损伤，其血流恢复缓慢可能是有好处的，应更深入的进行探讨。因此，使用不同MCS系统的多设备策略，如Impella和ECMO(ECPELLA或ECMELLA)，可能获得更好的结局。目前研究者们对MCS应用于CS-AMI的RCT研究成果满怀期待，但从以往RCT研究来看，我们也应做好失望的打算。从这个意义上来说，对CS的治疗应该重新进行更为全面的思考。
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