*炎刘薇翻译赵双平校对
心脏骤停（CA）后缺氧缺血性脑损伤（HIBI）是导致幸存者死亡和长期神经功能障碍的主要原因。HIBI的病理生理学包括各种各样的级联式反应，其最终导致继发性脑损伤和神经细胞死亡。这开始于CA后脑血流停止引起的大脑原发性损伤。此后，HIBI的继发性损伤发生在初始CA和再灌注后的数小时和数天。可能与该继发性损伤有关的因素包括再灌注损伤，微循环功能障碍，脑自动调节受损，低氧血症，高氧，体温过高，动脉二氧化碳波动和伴随的贫血。
澄清HIBI的潜在病理生理学是必要的，并且已成为确定治疗靶标的大量研究的焦点。最值得注意的是，目标温度管理用于预防HIBI后的继发性损伤，并且与高热相比具有改善的结果。最近的研究进展指出贫血，二氧化碳波动，低氧血症，高氧和脑水肿的重要作用是导致HIBI后的继发性损伤和不良后果。此外，采用脑自动调节监测的HIBI患者灌注目标个体化的突破代表了具有吸引力的未来治疗工作领域。
我们提供了对HIBI病理生理学的深入回顾，以批判性地评估当前用于早期治疗继发于CA的HIBI的方法。总结了潜在的治疗目标和未来的研究方向。
背景
心脏骤停（CA）是导致病人死亡和神经功能障碍的主要原因。院外CA的发病率约为每年每10万人80名患者。尽管复苏方面取得了进展，但结果仍然令人沮丧，10％的患者存活至出院，5％的患者完全神经功能恢复。
CA预后的主要决定因素是缺氧缺血性脑损伤（HIBI）。HIBI是68％的住院CA患者和23％的院外CA患者死亡的主要原因。HIBI与严重的神经功能障碍相关联，从轻度认知缺陷到最小意识状态和植物人。因此，HIBI对生活质量有相当大的影响并可能出现精神合并症，如抑郁、焦虑和创伤后应激障碍的发生，这在幸存者中非常普遍。
HIBI的管理侧重于通过优化脑氧输送（CDO2）和使用之间的平衡来限制继发性损伤。在过去的20年，尽管严格经过严谨的研究，HIBI预后没有明显改变。这种停滞与其他重症监护疾病的改善形成对比。
仍然有很多机会来描述HIBI的病理生理学。HIBI病理生理学是一种“二次打击”模型，由CA期间CDO2立即停止导致的原发性损伤和复苏后发生的继发性损伤决定。我们做了一个关于HIBI病理生理学的二次打击模型的综述，文中包括维持氧供和氧耗平衡的生理参数。我们重点介绍脑自动调节，最佳血红蛋白，二氧化碳，脑水肿，常压高氧和目标温度管理有关的进展。
原发损伤
在CA期间，CDO2停止几分钟内即发生神经元缺血和细胞死亡。大脑消耗20％至25％的心输出量以维持功能。大脑没有营养储存，因此神经低血糖症和代谢危机在CA后几分钟内发生，导致细胞死亡。
随着CDO2的减少，三磷酸腺苷的产生停止，导致能量依赖性离子通道功能的停止。随后的细胞内Na+积累导致细胞*性水肿。三磷酸腺苷的消耗导致无氧代谢，脑乳酸积累和细胞内酸中*。此外，细胞缺血引起细胞内Ca2+通过?甲基d天冬氨酸通道内流，其激活溶酶体酶和线粒体功能障碍，从而进一步消耗三磷酸腺苷。最后，兴奋性神经递质释放激活脂肪酶和蛋白酶，导致细胞凋亡。
临床上，全脑缺血后意识水平降低表明神经功能丧失。历史上，Rossen等人结果表明，颈套充气至mmHg后，人类大脑血流（CBF）停止，导致意识水平在10秒内急剧下降。在心室颤动发作后20秒内发生CA后意识水平降低。在观察性研究中，等电脑电图已证实神经功能丧失。Pana等人进行的人体研究证实分别在心搏停止和心室颤动中的15秒和30秒显示等电脑脑电图节律。动物研究证实了这些发现，从脑缺血发生到等电脑电图的时间类似约为10到30秒。
尽管原发性损伤导致大量神经元损失，但随后的复苏后脑损伤仍导致严重的的脑缺血和细胞死亡。与继发性损伤有关的关键病理生理因素是维持氧供与氧耗之间平衡的生理调节因素。接下来，我们将讨论继发性损伤和生理决定因素，这些因素是HIBI术后治疗干预的目标。
继发性损伤
继发性损伤是额外脑损伤，其特征是复苏后氧供和氧耗的不平衡，最终导致神经元死亡。它在自发循环（ROSC）恢复后立即开始。特别易感的结构包括海马，丘脑，大脑皮层，纹状体和小脑蚓，因为代谢高度活跃。除了体温过低之外，有限的研究正在研究加剧继发性损伤的生理变量。表1总结了继发性损伤的机制。
微循环和再灌注损伤
在ROSC之后，微循环紊乱导致进一步的神经元功能障碍。脑血管内皮在维持血脑屏障完整性，调节微循环血流和释放自身凝血介质方面起着关键作用。内皮功能受损，脑血管内皮损伤的生物标志物与HIBI的不良预后相关。
继ROSC后，尽管CDO2恢复，再灌注损伤导致神经元功能障碍。脑充血的初始阶段之后是低灌注，导致“无回流”状态加剧继发性损伤。在无回流状态有关机制包括血管舒缩调节受损，一氧化氮的产生减少，以及血管收缩。通过血管周围水肿的多孔血脑屏障外渗血管内水导致血管内粘度增加和脑血管阻力增加。与再灌注损伤有关的其他机制包括自由基释放，谷氨酸生成和细胞内Ca2+积累。
内皮细胞自身抗凝血功能障碍引起脑血管弥漫性微血栓。伴随受损血管舒张引起脑血管阻力的增加以及CBF减小。干预性研究表明，肝素和组织纤溶酶原激活剂可改善微循环血流。然而，前瞻性地评价时，这些发现并没有改善预后。最后，静脉注射前列环素被认为可通过血管舒张和抗血小板作用促进内皮功能，但尚无临床研究。表2总结了再灌注损伤所涉及的机制。
血红蛋白
血红蛋白是动脉氧含量的主要决定因素。在创伤性脑损伤的动物研究中，伴随的贫血加剧了细胞凋亡引起的继发性损伤。然而，改善输血CDO2的生理学益处必须通过与输注外源性红细胞相关的风险来平衡。虽然血红蛋白70g/L是非出血重症监护患者可接受的输血阈值，但仍然不清楚自由阈值是否适合脑损伤患者，这些患者易患贫血症继发性损伤。
贫血在HIBI中导致继发性损伤的证据仅限于观察性研究。Nakao等人对名被目击的CA的受试者进行了一项回顾性研究，结果显示，较高的入院血红蛋白是28天较好的神经功能预后的独立预测因子（OR1.26,95％CI1.00-1.58）。Wang等人证实了这些发现，他们证实了不良结局和较低的入院血红蛋白相关。最近，Johnson等人对名患者进行了一项多中心观察性研究，发现预后较好的患者血红蛋白明显升高（g/LVSg/L，p0.），这一发现在校正后仍然存在。
尽管经过回归校正，入院贫血可能会受到很强的无法估计的混淆因素的影响。目前尚不清楚入院血红蛋白值是否能评估贫血对继发性损伤的影响程度。Wormsbecker等人通过研究7天内平均血红蛋白与神经系统结局之间的关系来解释这一点。他们证实，有良好预后的患者7天平均血红蛋白明显升高（g/LVSg/L，p=0.05）。此外，多变量回归分析表明，较低的7天平均血红蛋白与不良结局相关（每10g/L血红蛋白变化OR0.75，95％CI0.57-0.97）。重要的是，Ameloot等人在82名患者的观察性研究中，建立了血红蛋白与脑氧合之间的联系。通过近红外光谱，他们发现血红蛋白与大脑局部氧饱和度（rSO2）之间存在线性关联，血红蛋白g/L被确定为较低rSO2的截止值。此外，他们证明平均血红蛋白浓度g/L与更严重的神经系统结局相关，特别是在rSO.5％（OR2.88,95％CI1.02-8.16）的患者中。需要进一步研究以确定贫血与同时脑缺氧之间的关联，并研究输血阈值对HIBI结果的影响。
二氧化碳
动脉二氧化碳（PaCO2）分压通过其对血管平滑肌的作用调节脑血管阻力和CBF。具体而言，低碳酸血症（PaCOmmHg）诱导脑血管血管收缩，并且每1mmHgPaCO2使CBF降低约2％至3％。临床上，低碳酸血症可通过减少脑血管容量来降低颅内压[ICP]。然而，持续的低碳酸血症可降低CBF，增加脑氧摄取，并诱导局部缺血。相反，高碳酸血症（PaCOmmHg）是一种引起充血的脑血管扩张剂，会增高ICP并降低CBF。高碳酸血症还与兴奋性*性和脑氧需求增加有关。重要的是，在HIBI后PaCO2血管反应性仍存在，使得PaCO2的调节有临床意义并且是CDO2的关键决定因素。目前尚不清楚单个患者的最佳PaCO2，但这为使用经颅多普勒超声进行高级神经生理监测提供了一个独特的机会，以评估HIBI中不同PACO2水平的CBF、ICP和脑血管阻力。
在HIBI的观察性研究中评估了HIBI中PaCO2的影响。Roberts等人对名患者进行了回顾性研究，并调查了低碳酸血症和高碳酸血症与正常碳酸血症（PaCO-45mmHg）相比对结果的影响。他们证实了不良神经系统结局与低碳酸血症（OR2.43,95％CI1.04-5.65）和高碳酸血症（OR2.20,95％CI1.03-4.71）之间的关系。CA后低碳酸血症和高碳酸血症的发生率分别为36％和42％，使得CO2波动很重要。作者对该研究进行了分析，对HIBI患者的前瞻性登记进行了分析，发现正常呼吸暂停与良好的神经系统结局之间存在显着相关性（OR4.44,95％CI1.33-14.85）。Schneider等人对16,例HIBI患者进行了一项大型多中心数据库研究，并研究了低碳酸血症对HIBI的影响，他们证实了与正常呼吸暂停相比，住院死亡率和低碳酸血症（OR1.12,95％CI1.00-1.24）之间存在显着相关性。鉴于良好的生物学合理性和可用的临床数据，PaCO2的监管需要进一步系统研究以确定HIBI后精确的最佳治疗策略。与ICP，CBF和脑氧合以及PaCO2波动有关的颅内生理参数的关键联系是该领域的合理的未来研究目标。
脑水肿
HIBI后，脑水肿是一种引起继发性损伤的公认并发症。由于颅内总体积固定，HIBI脑水肿的脑实质体积增加可引起颅内高压，从而导致脑灌注压，CBF和CDO2降低。这种脑水肿的恶性循环导致ICP增加，导致脑膜疝和脑死亡。
脑水肿的起源是由血管源性的或细胞*性机制引起的。在早期阶段，血管源性水肿发生于从血管内到脑间质空间的流体转移。水通道蛋白-4是这一过程的关键，是一种膜蛋白，可以将水输送到中枢神经系统的细胞膜上。水通道蛋白-4蛋白位于血管周围星形细胞的终足，突起和室管膜。水通道蛋白-4血管周围池被确定为HIBI后脑水肿病理生理学变化的主要反应场所，脑缺血发作后48小时内水通道蛋白-4表达增加。有趣的是，Nakayama等人表明7.5％高渗盐水减轻了HIBI野生型小鼠模型的脑水肿，但对水通道蛋白-4敲除模型没有影响，从而证明了水通道蛋白-4在脑水肿病理生理学中的重要性，并突出了其治疗潜力。高渗盐水给药还可恢复海马，小脑，皮质和基底神经节中由水通道蛋白-4介导的血脑屏障完整性。此外，Nakayama等人建立了连续输注考尼伐坦，一种V1和V2拮抗剂，达到血清渗透压mOsm/L，减轻脑水肿。因此证明水通道蛋白-4通过渗透梯度而产生降低脑水肿的作用，与特定的静脉内渗透剂本身（例如，7.5％高渗盐水）相反。
另一方面，细胞*性水肿起源于细胞代谢危象和细胞内能量消耗。三磷酸腺苷减少（图1）导致能量依赖性离子通道衰竭和细胞内钠水潴留。Rungta等人确定Na+Cl-受体SLC26A11是缺血后氯离子和随后脑水肿的细胞内转运的关键调节剂。作者表明，阻断该受体可减轻HIBI后细胞*性脑水肿。HIBI后Na+Cl-受体拮抗作用尚未明确，但代表了未来的治疗靶点。
此外，磺酰脲受体也涉及缺血后脑水肿的病理生理学。格列本脲是一种磺酰脲类受体抑制剂，可减轻急性中脑梗死后的恶性脑水肿。动物研究证实了这些发现，证明磺脲类受体拮抗能减轻神经元缺血后的脑水肿。
脑自动调节
大脑具有调节血流以匹配代谢需求的先天能力。这种称为脑血管自动调节的现象允许脑血管系统在一系列平均动脉压（MAP）下进行血管收缩和血管舒张，以维持稳定的CBF。脑自动调节可减轻低灌注（缺血）和过度灌注的影响。
在HIBI后使用脑自动调节监测确定个体化MAP目标是一个有吸引力的概念。最初，Nishizawa等人表明MAP和CBF之间呈线性关系（由颈静脉血氧测定法指示），表明HIBI后脑自动调节完全功能失调。此后，Sundgreen等人在经颅多普勒超声检查的基础上，通过逐步增加MAP与去甲肾上腺素同时估计CBF与大脑中动脉速度来构建HIBI患者的脑自动调节曲线。在Sundgreen等人研究的18名患者中，8名患者没有脑自动调节，10名患者存在脑自动调节。在脑自动调节保留的10名患者中，有5名自动调节的下限右移，中位MAP为mmHg（范围为80-mmHg）。这一项前期研究证实了HIBI患者脑自动调节的异质性，并表明自动调节的下限可能显着高于HIBI后的传统MAP目标值。
最近，近红外光谱监测作为HIBI后最佳MAP鉴定和脑自动调节评估的非侵入性方法已引起人们的极大兴趣。近红外光谱法测量额叶最外2cm处的rSO2，代表微脉管系统中氧合血红蛋白的状态，并近似于CBF。因此，不断地整合MAP和rSO2之间的波动，生成Pearson的乘积矩相关系数。该相关系数（COx）在-1和+1之间变化。阳性COx值，其中MAP和rSO2之间存在正相关和线性相关，表明功能失调的自动调节。接近零和负COx值表示完整的自动调节（即，尽管MAP变化，rSO2仍保持相对恒定）。最佳MAP被识别为具有最低COx值的MAP，如图3所示。Lee等人研究表明，COx确定了小儿HIBI猪模型中自动调节的下限。最近，Ameloot等人回顾性地使用MAP和rSO2计算COx，以表明51名HIBI受试者中的33名自动调节是完整的。此后，Pham等人研究表明，HIBI的非幸存者COx明显高于幸存者。虽然较高的COx与非幸存者有关，但rSO2和死亡率之间没有关联。最近，我们的研究团队证实了实时监测COx的可行性以及在CA后20例患者中前瞻性地鉴定最佳MAP。受试者在最佳MAP的±5mmHg范围之外花费了大约50%的时间，而且，重要的是，20名受试者中的19名始终确定了最佳MAP。个体化灌注压力的概念正在成为有吸引力的治疗目标，并且如果实际MAP保持在所识别的最佳MAP附近，则改善的临床结果是相关的。必须认识到靶向显着右移最佳MAP的缺点，特别是在CA后左心室功能受损的患者中。在失代偿的左心室上增加后负荷可以显着降低每搏输出量和心输出量，从而使受损的大脑增加缺血的风险。因此，应该将HIBI中增加的MAP靶标与同一时间的心肌功能进行权衡。如果个体化灌注靶点能降低脑缺氧和继发性损伤，并与改善神经系统预后相关，则仍需进一步研究。
温度
有针对性的温度管理历来是HIBI研究的重点。它是通过减轻CA后继发性损伤来管理HIBI的主要手段。在细胞水平，低温的有益效果已被充分记录。核心体温每降低1℃，脑代谢减少5％至10％。此外，全脑二氧化碳的产生和氧气消耗量与核心体温的降低成比例下降。通过减少脑代谢，低温避免过度的细胞内无氧代谢，后者导致乳酸产生增加。低温还可以改善脑葡萄糖的使用，并允许可用的细胞能量储存用于必要的细胞功能，以保持神经元的存活。低温的其它优点还包括通过降低促凋亡介体如p53，肿瘤坏死因子α，和caspase酶同时增加抗凋亡蛋白如Bcl-2的表达预防凋亡。低温还可以预防线粒体功能障碍，这是通过将细胞色素c氧化酶释放到细胞质中促进细胞凋亡的关键途径。最后，体温过低会减少炎症介质，如白细胞介素-1细胞因子家族以及白细胞向脑间质组织的趋化性，减少兴奋性神经递质释放（谷氨酸和甘氨酸），并在HIBI之后减少自由基的产生。持续低温也会产生与免疫抑制，血液浓缩，凝血功能障碍，心律失常，电解质紊乱和血流动力学不稳定有关的有害生理影响，这些影响必须与可能的益处进行权衡。此外，CA后可能发生意外低温，表明可能对体温调节的关键中心造成严重损害，包括下丘脑。
发热与许多病理生理后遗症有关，这些后遗症在HIBI后可能有害。具体而言，体温过高可能会增加血脑屏障通透性，导致脑水肿，ICP和脑缺血恶化。此外，体温过高会增加谷氨酸的产生，从而导致细胞内Ca2+流入，导致神经细胞死亡，癫痫发作和继发性继发性损伤。增加的脑代谢，充血血流和增加的ICP是HIBI中不受控制的体温过高的其他的后果。最近，我们发现发热与HIBI患者的功能失调相关。
临床研究已经确定了低温与CA后改善结果之间的紧密联系。年，两项随机对照试验证实在在CA患者室颤或室性心动过速后用低温治疗对比用常规标准护理标准，临床结局明显改善。后续对这两项研究的诘难是标准治疗组的核心体温37°C，从而使患者暴露于发热的有害影响。这促使第三项近期随机对照试验比较了CA后的36°C（常温）与33°C（体温过低）的核心体温控制。这项试验包括HIBI患者的所有初始心律，并且最终没有表现出低温与常温的明显益处。重要的是，必须指出CA后36℃的常温维持需要主动冷却。持续高热和CA后不良结果的负面影响已经很好地被认识到。因此，加强了CA后患者积极核心体温控制的重要性。HIBI患者中可能存在个体化温度目标，然而当前研究无法同时监测脑代谢，ICP和神经元变性的生物标志物，这限制了我们识别患者特异性的能力。
常压高氧
血浆中溶解的氧气部分是总氧含量的较小贡献者。然而，在疾病状态中，该部分可能在确保CDO2的足够血红蛋白饱和度和克服扩散障碍以恢复正常细胞代谢方面起关键作用。增加动脉氧含量被认为是优化HIBI后CDO2的关键可改变因素，建议使用常压高氧来实现这一目标。
在ROSC时，由于氧自由基的产生而发生再灌注损伤，这导致细胞内氧化。实例包括超氧化（O2-），过氧化氢（H2O2），羟基阴离子（OH-）和亚硝酸盐（NO2-）。内源性抗氧化剂平衡自由基的产生并稳定细胞功能。HIBI中无意的常压高氧可能会导致这种平衡，有利于自由基的产生，细胞氧化和神经元死亡。尽管对HIBI动物研究的系统评价表明，在常压性高氧后发生神经元功能障碍增加，但在通气策略，常压高氧的时间和剂量，同时使用低温以及所选择的主要结果方面存在显着的研究间异质性。还存在与常压高氧相关联的若干报道的副作用，包括血管阻力增加（脑，心肌，和全身），降低的CBF，癫痫发作，和增加的释放的神经元变性的生物标志物，如神经元特异性烯醇化酶。
一些研究的研究人员已经评估了HIBI中的常压性高氧，结果相互矛盾。Kuisma等人对ROSC后给予21％或％氧气的患者进行了随机研究。接受21％吸入氧气的组比没有伴随低温的常压高氧组显示出更低的神经元特异性烯醇酶血清水平。Kilgannon等查询了了ProjectIMPACT数据库，共有,多名患者。他们包括在重症监护入院前24小时内非创伤性CA和心肺复苏的患者。他们的目的是检查高氧与死亡率之间的关系。与常氧组中的受试者相比，具有常压高氧（动脉氧分压[PaO2]mmHg）的受试者具有更高的相关院内死亡率（OR1.8,95％CI1.5-2.2）。与常氧相比，缺氧（PaOmmHg）也与住院死亡率增加有关（OR1.3,95％CI1.1-1.5）。Spindelboeck等人在CA期间研究了正常的高氧和低氧血症，发现两者都与死亡率增加有关，提示常压性高氧的有害作用可能发生在HIBI的早期阶段。最后，Bellomo等人对CA患者进行回顾性分析，结果显示常压高氧和低氧血症与死亡率增加有关;然而，校正后，这种关系不再显著。重要的是，应注意方法学的重大局限性，特别是这些研究的回顾性，使用死亡率作为脑损伤人群主要结果的局限性，以及使用单一PaO2mmHg定义常压高氧不能捕捉患者在CA后正常高氧的真实生物暴露的事实。此外，在上述研究中不常规使用低温。
另外的针对常压高氧与低温的回顾性研究已经解决了这个缺点。Janz等人证明不良神经系统结局与常压高氧之间存在关联。这些结果与Ihle等人以及Lee等人报道的结果相反,后两者未能显示常压高氧和不良神经结局伴随低温之间的关联。此后，一项前瞻性研究揭示了有利的神经系统结局与较高的平均PaO2之间的关联。因此，伴随的低温可能在改变HIBI常压高氧的有害作用中起作用。
结论
HIBI病理生理学是复杂的，很大程度上可归因于继发性损伤。研究人员已经研究了旨在预防继发性损伤的干预措施的效果，最显著的是低温。未来的研究目标包括个体化灌注目标，常压高氧，输血指征和PaCO2目标。
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