本文作者：医院周京敏教授
周京敏教授医院内科副主任、主任医师
美国心脏病学fllow（FACC），欧洲心脏病学成员（FESC）
第八、九届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
上海医学会心血管病分会委员兼秘书，心力衰竭协作组组长
上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员
上海市优秀学术带头人
住院及易损期心衰优化治疗，为什么我们不能止步于“金三角”？近30年来，心力衰竭的药物治疗方面取得了令人瞩目的成绩。被中国心衰指南称为“金三角”的ACEI/ARB、β受体阻断剂（BB）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）可显著降低死亡率和住院率[1-6]，成为心力衰竭药物治疗的基石[7]。然而，JACC年发表的数据显示，即使接受这些“金三角”药物的治疗，心衰的5年死亡率与再住院率仍分别超过75%和80%[8]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[9]还指出在心衰易损期，即出院后2-3个月内，心衰患者死亡率和再住院率分别可达15%和30%。因此，目前国内外心衰指南均强调优化出院前和易损期心衰管理[9-12]。近年来，有助于改善易损期和远期预后的新型药物成为心衰研究和探索的重点。
在“金三角”的基础上，心衰治疗还能怎样优化？慢性HFrEF的治疗目标[9]是改善临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院率和死亡率。如何在“金三角”药物的基础上进一步优化治疗、改善心衰症状和预后？近几年上市的伊伐布雷定给我们带来新的希望。
从临床疗效来看：年SHIFT研究[13]显示：与安慰剂相比，伊伐布雷定显著降低心衰患者主要终点（心血管死亡/心衰恶化住院）风险达18%，降低心衰死亡风险达26%，且其疗效不受基线β受体阻滞剂剂量的影响[21]。在基础心率≥75bpm人群中[14]，伊伐布雷定可降低主要终点达24%（图1）。
图1SHIFT研究主要终点（心血管死亡/心衰恶化住院）获益
亚组分析还显示伊伐布雷定在伴有肾功能不全、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心绞痛及高龄的患者[15-19]中均获益。SHIFT中国亚组数据显示伊伐布雷定在中国心衰人群显著降低主要终点风险达44%[20]（图2）。
图2长期应用伊伐布雷定显著降低中国心衰人群心血管死亡/心衰恶化住院风险
进一步分析，伊伐布雷定对患者的生活质量、LVEF、心室重构、易损期再入院率均有显著改善[22-24]。值得注意的是，传统的“金三角”药物能够有效改善心衰预后，但对心衰症状的改善有限[33]，例如β受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，初始用药的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰[7]。而伊伐布雷定治疗心衰的疗效，不仅体现在心血管死亡和再住院等预后终点，也体现在对症状和生活质量的改善上，如CARVIVA-HF、INTENSIFY、OPTIMIZE等一系列研究[26-28]显示，伊伐布雷定在易损期即可改善纽约心功能分级和呼吸困难、疲乏等症状，这可能是其有效降低易损期再住院风险的直接原因。
从治疗方案来看：根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[9]，对于心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤35%的窦性心律患者，在使用ACEI／ARB／ARNI、BB、MRA的基础上，若BB已达到目标剂量、最大耐受剂量，或BB不能耐受或有BB禁忌，而心率仍≥70次/分时，可加用伊伐布雷定。荟萃分析[25]显示：伊伐布雷定+ACEI+BB+MRA方案可降低心衰患者全因死亡风险59%，降低全因住院风险42%。基于现有临床证据，年欧洲心衰专家共识[25]将伊伐布雷定+ACEI+BB+MRA方案引述为目前疗效卓著的两种联合方案之一。
从作用机制来看：使用伊伐布雷定控制心率代表着心衰治疗理念的又一突破，意味着目前对心率升高的理解已不局限于交感活性升高的标志，而是成为有效提高心功能、缓解心衰症状、改善临床预后的治疗靶点[29-30,34]。临床上β受体阻滞剂和伊伐布雷定都可以降低心率，从而延长舒张期，改善冠脉血供，增加回心血量。有趣且不同于β受体阻滞剂的是，由于伊伐布雷定并不影响心肌收缩力，因此能够提高每搏输出量、射血分数和心脏指数[31,34]。这是伊伐布雷定能够有效改善组织灌注[31]并在易损期即可改善症状的机制基础。
随着各国心衰指南的更新，目前伊伐布雷定已广泛应用于临床。Linx登记研究[32]显示在欧洲国家，如西班牙，伊伐布雷定的使用率已达21%。相信不久的将来，随着新的研究数据不断积累，“金三角”的治疗方案也会进一步更新，过快心率干预的优化方案将为心衰患者带来更多获益。
病例分享下面来医院刘班医生的病例，体现了伊伐布雷定在“金三角”基础上的进一步疗效，与大家分享。病例简介：患者男性，56岁，因反复活动后胸闷半年余，加重伴喘憋、水肿2周入院，诊断：急性冠脉综合征，KillipⅢ-IV级?、急性心衰失代偿期。治疗过程：患者入院时心率偏快（次/分）、血压偏低（/63mmHg）；左室运动减弱，全心扩大（左室舒张末期内径：71mm,右室前后径：32mm，左房内径：53mm），LVEF20%；全身浮肿，胸、腹、盆腔积液；心肌酶及肌钙蛋白升高，NT-proBNPpg/ml。入院后给予硝酸酯类及利尿剂，改善心肌缺血及心衰症状，口服拜阿司匹林，氯吡格雷及阿托伐他汀等。一周后行冠状动脉造影，未见管腔明显狭窄，未行支架置入。患者症状明显缓解，予卡维地洛3.mgbid；患者血压偏低，培哚普利从小剂量起始给予2mgqd；考虑心率仍快，给予伊伐布雷定5mgbid治疗，控制心率同时不影响血压。患者心率渐降至70-90次/分，胸闷、心悸明显缓解。出院前肝肾功能基本正常，NT-proBNP自峰值pg/ml回落至pg/ml。出院带药：卡维地洛3.mgbid，伊伐布雷定5mgbid，培哚普利2mgqd，氯吡格雷75mgqd，拜阿司匹林mgqd,托拉塞米10mgqd。患者出院后门诊随访，根据血压心率调整心衰药物：培哚普利2mg→4mg→6mg→8mg→10mg，卡维地洛3.mgbid→6.25mgbid→12.5mgbid→18.75mgbid→25mgbid，伊伐布雷定5mgbid→7.5mgbid→5mgbid，加用螺内酯20mgqd，出院4个月后随访，患者LVEF略有升高，左室较前略缩小，腹腔、胸腔无积液；9个月复查，LVEF增加到38%，左室舒张末期内径明显减小（71mm→63mm），NT-proBNP明显降低（.6pg/ml）；22个月复查，心功能明显改善，LVEF提升至45%，NT-proBNP.2pg/ml（图3）。图3左室舒张末期内径和LVEF随治疗时间而改善病例点评：此患者的特点是入院时心脏明显扩大、心功能差、心率增快且血压偏低。年7月刚发布的《伊伐布雷定临床应用中国专家共识》[35]指出：当患者静息心率明显增快（≥80次/分），而患者情况又不允许递增β受体阻滞剂的剂量，此时β受体阻滞剂的剂量可以视为当时状态下的最大耐受剂量。在临床中，血压偏低是制约β受体阻滞剂剂量上调的一个常见因素。该患者在血压偏低的情况下起始联合小剂量β受体阻滞剂与伊伐布雷定控制心率。一方面能够减慢心率，延长舒张期，改善冠脉灌注；另一方面改善心功能，缓解症状，帮助患者出院后平稳渡过易损期。患者出院前NT-proBNP仍高达pg/ml，提示预后不良。但出院4个月随访，症状改善，LVEF有所提升，左室重构改善，NT-proBNP下降明显。在随后两年的随访中，患者LVEF得到稳步提升，心脏重构明显改善，症状控制良好，未发生心衰再入院。在该病例，SHIFT试验中伊伐布雷定联合β受体阻滞剂对心衰易损期及远期预后的改善得到了很好的体现。可见伊伐布雷定联合β-受体阻滞剂控制心率的方案能够对患者症状和预后带来长期获益，是疗效卓著的心衰治疗方案。参考文献
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CLMKT06150565
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