左心室致密化不全心肌病(LVNC)是半个世纪前被发现的，是一种小梁过多和心室壁薄的心肌病。此后的几十年中，大量研究表明LVNC主要影响左心室(LV)，并且通常与左心室扩张和功能障碍有关。然而，部分由于缺乏合适的小鼠模型来忠实地反映患者的选择性左心室脆弱性，LVNC中左心室对扩张和功能障碍易感性的潜在机制仍然未知。遗传研究表明，PRDM16的缺失和突变会导致LVNC，但之前的条件性Prdm16敲除小鼠模型并未反映患者的LVNC表型，重要的是，PRDM16缺乏导致LVNC的潜在分子机制仍不清楚。
年12月17日，加州大学圣地亚哥分校陈炬及付向东等合作在Circulation在线发表题为“PRDM16IsaCompactMyocardium-EnrichedTranscriptionFactorRequiredtoMaintainCompactMyocardialCardiomyocyteIdentityinLeftVentricle”的研究论文，该研究产生Prdm16心肌细胞（CM）特异性敲除（Prdm16cKO）小鼠并分析其心脏表型。该研究发现小鼠Prdm16的CM特异性消融导致LV特异性扩张和功能障碍，以及双心室致密化不全，这完全再现了患者的LVNC。从机制上讲，PRDM16作为一种富含致密心肌的转录因子，激活致密心肌基因，同时抑制LV致密心肌中的小梁心肌基因。因此，Prdm16cKO左心室致密心肌CM从其正常的转录组学特性转变为类似于小梁心肌CM和/或神经元的转录特征。PRDM16的腔室特异性转录调节部分是由于它与富含左心室的转录因子Tbx5和Hand1的合作。
总之，该研究结果表明紧凑型CM正确规范的破坏可能在LVNC的发病机制中起关键作用。该研究还阐明了控制左心室腔室生长和成熟的左心室限制性转录程序的潜在机制，为LVNC心肌病子集中的左心室易感性提供了切实的解释。
左心室非致密化心肌病(LVNC)是第三大最常见的心肌病，其特征是小梁形成过多（非致密化）和心室壁薄，主要影响左心室。小梁是心肌突出物的网状结构，从致密的心室壁延伸到发育中的心脏的心室腔。填充心室壁，形成相对光滑的心内膜表面。然而，越来越多的证据表明致密心肌的变薄和扩张可以独立预测不良的临床结果，而没有心室扩张的单纯非致密化通常是无症状的，这表明左心室(LV)扩张是有症状的LVNC的最重要特征。
LVNC被AHA归类为原发性遗传性心肌病，与编码肌节和细胞骨架蛋白、核膜蛋白、离子通道和转录因子的基因突变有关，但这些突变蛋白导致LVNC的机制尚不清楚。这至少部分是由于缺乏合适的小鼠模型来忠实地反映患者的疾病状况（即选择性LV易损性）。作为迄今为止构建的LVNC小鼠模型，包括Mib1cKO、Nb/NblcKO和Nae1cKO，所有表现为双心室致密化不全和扩张。
文章模式图（图源自Circulation）
LVNC与1p36综合征相关，后者进一步与PRDM16的缺失有关，PRDM16是一种编码含有PR结构域(PRDM)转录调节因子和组蛋白甲基转移酶家族成员的基因。PRDM16中的突变也已知会导致扩张型心肌病，这与PRDM16在小鼠和人类CM细胞核中的定位一致。这表明PRDM16可能在CM中起重要的转录调节作用。然而，已阐明PRDM16在棕色脂肪组织分化、神经干细胞维持和迁移和造血中发挥多种作用。Prdm16敲除小鼠会出现多系统缺陷，包括心室发育不全，并在出生后不久死亡。因此，尚不清楚PRDM16是通过CM中的细胞自主机制还是由于多个器官的系统性衰竭导致LVNC。
该研究产生Prdm16心肌细胞（CM）特异性敲除（Prdm16cKO）小鼠并分析其心脏表型。该研究发现小鼠Prdm16的CM特异性消融导致LV特异性扩张和功能障碍，以及双心室致密化不全，这完全再现了患者的LVNC。从机制上讲，PRDM16作为一种富含致密心肌的转录因子，激活致密心肌基因，同时抑制LV致密心肌中的小梁心肌基因。因此，Prdm16cKO左心室致密心肌CM从其正常的转录组学特性转变为类似于小梁心肌CM和/或神经元的转录特征。PRDM16的腔室特异性转录调节部分是由于它与富含左心室的转录因子Tbx5和Hand1的合作。
总之，该研究结果表明紧凑型CM正确规范的破坏可能在LVNC的发病机制中起关键作用。该研究还阐明了控制左心室腔室生长和成熟的左心室限制性转录程序的潜在机制，为LVNC心肌病子集中的左心室易感性提供了切实的解释。
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