这可能是史上最贵又最难抄的“作业”，没有之一。
回看欧美国家过去的故事，一众大药企的发展史就是一部部合作与并购史。诸如K药、O药、修美乐这些大名鼎鼎的“药王”是怎么来的？都是买来的。
有道是，氪金一时爽，一直氪金一直爽。
创新药研发成功一直是小概率事件，这一点大药厂也很难改变，10亿美金、10年时间的代价不是说说而已。
但即使是在医保控费背景下的日本，武田、安斯泰来等Bigpharma经过一段时间的沉沦后，仍获得较快增长，核心原因是国际化开拓和押注创新。而创新的必由之路，自研之外就是并购。
小公司的创新能力是行业无法忽视的，但小公司很难翻越研发、生产、销售这三座大山，这给了大公司并购的机会。这也是过去30年，海外BigPharma们不断找到第二、第三增长曲线的主要原因。
年以来，营收增长压力、专利到期、新药研发成本高企等问题，倒逼大药企们通过并购来丰富产品管线，稳住局面。
巨额并购案不断。先是武田以亿美元完成对夏尔的收购，年底，百时美施贵宝斥资亿美元收购新基，这场超级并购在医药史上排名第四；还有，面对自家“药王”修美乐即将专利到期的问题，艾伯维选择亿美元收购了医美巨头艾尔建。
默沙东也是如此，为了应对即将到来的专利悬崖，它正加快步伐买买买。
年，其先后收购三家公司，合计接近32亿美元；今年2月，斥资18.5亿美元收购Pandion，以此拓展自身免疫疾病研发管线。
9月30日，默沙东又宣布将以亿美元收购Accleron制药，以加强心血管管线。这将是默沙东史上第二大交易，第一大交易是亿美元收购先灵葆雅，得到K药。
显然，这个“作业”之难就在于，在这里，有钱不是万能的，但没有钱是万万不能的。
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收购Accleron，补充心血管管线
默沙东这次超百亿美金的收购对象，Accleron制药的研究重点是肺病和血液领域。收购完成后，默沙东将获得潜在的first-in-class产品Sotatercept。
Sotatercept是一款治疗肺动脉高压的药物，目前处于临床Ⅲ期，此前它曾获得FDA授予的“罕见病药物”和“突破性疗法认定”。这是肺动脉高压领域第一款获得突破性疗法认定的新药。
肺动脉高压是由于TGF-β信号传导的失调，导致肺血管内细胞增殖，血管变得狭窄，血液流通阻力随之增加。简单来说，动脉变厚，阻碍血液流动。
正常情况下，TGF-β超家族蛋白成员中的活化素（Activin）与骨形态发生蛋白(BMP)是一个平衡状态，这种状态下血管处于正常形态。
而肺动脉高压患者，由于肺血管平滑肌和内皮细胞中骨形态发生蛋白受体II型(BMPR-II)-Smad1/5/8通路的失调，导致增殖和抗增殖信号通路之间的失衡。最终结果是抗增殖信号减少，平衡被打破，增殖激活素-Smad2/3信号增多，这种增殖导致肌肉化血管和丛状病变的形成。
所谓丛状病变是指小动脉几乎完全被内皮细胞、平滑肌细胞和纤维化组织过度增殖所阻塞，这种情况下患者血管阻塞，肺动脉的压力因此增大。
你可以把这个过程理解为，十字路口的交通信号灯出现了故障。可以想象，繁华的路口如果得不到很好的疏导，那么势必会发生交通堵塞，甚至事故。
这种疾病比较罕见，普通人群中肺高血压患病率约1%，但在超过65岁的人群中发病率会升高至10%，其中约80%患者来自发展中国家。虽然发病率较低，但它却是一种致命的“高危”疾病。如果得不到很好的治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭。
一直以来，肺动脉高压都被称作“心血管里的癌症”。目前的治疗方法是用内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。
不过，这些药物的作用基本都是暂时使肺血管舒张，减少血管压力，治标不治本。反映在5年生存率方面，患者的5年生存率仅为57%。
而Sotatercept则有治愈这一疾病的潜力。
Sotatercept作为ACVR2A-Fc融合蛋白，起到了活化素“抓捕器”的作用，它可以“抓住”过量的ActRIIA配体，从而减少增殖信号，以重新平衡促进生长和抑制生长的信号。
平衡恢复后，患者内皮细胞、平滑肌细胞和纤维化组织不会过度增殖，进而阻塞的血管会得到疏通，达到治疗肺动脉高压的目的。
显然，默沙东收购Acceleron制药的目的很明确：拓宽自己的管线，布局心血管领域，把握TGF-β超家族蛋白这一细分领域最前沿的开发机会。
虽然肺动脉高压是一种罕见病，但据测算市场规模仍价值数十亿美元。
Sotatercept便是其“皇冠上的明珠”。Sotatercept未来有望成为第一个不仅可以治疗症状并减缓疾病，甚至治愈该疾病。据估计，该产品的销售峰值可能超过20亿美元。
Accleron制药另一款产品REBLOZYL是一款红细胞成熟剂，目前其已经在美国、欧盟和加拿大被批准用于治疗某些患有β-地中海贫血或骨髓增生异常综合征的成年患者。在外媒genengnews评选的年推出的15种最畅销新药，Reblozyl排名第三。这款药物也颇有看点。
这也是为什么默沙东愿意花重金收购Accleron制药。
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无并购不巨头
这是默沙东今年的第二起收购案，2月份，其宣布斥资18.5亿美元收购Pandion，以此拓展自身免疫疾病研发管线。
年，默沙东还先后收购了ThemisBioscience、VelosBio和OncoImmune三家公司，合计金额达31.75亿美元。
频繁动作的背后，是即将到来的专利悬崖。
默沙东年销售额超10亿美元的6款重磅药物中，超半数面临10年内专利到期的窘境。其中就包含去年卖了.8亿美元的大单品K药。
这种情况下，默沙东亟需扩充管线为即将到来的专利悬崖做好准备。而仅凭自研，难度不小，毕竟新药研发面对的是耗时十年，花费十亿美元，成功率10%的情况。
一面是对新产品的急迫需求，一面青*不接的自研药物。在这种情况下，并购成了解决问题最好的方法。
不止默沙东，年以来，营收增长压力、专利到期、新药研发成本高企等问题，倒逼大药企们通过并购来丰富产品管线。
巨额并购案不断。先是武田以亿美元完成对夏尔的收购，该收购为武田新增一种罕见病药物，使其年营收将近亿美元；
年底，百时美施贵宝斥资亿美元收购新基，这场超级并购在医药史上排名第四，两家公司当年营收超过亿美元。以及，面对自家“药王”修美乐即将专利到期的问题，艾伯维选择亿美元收购了医美巨头艾尔建。
几乎有头有脸的Bigpharma都在通过氪金，来给自己增加新的故事稳住局面。
不过，你可能不知道，曾经的默沙东对大额并购不屑一顾。毕竟在不少人看来，并购代表药企自身创新能力萎缩，需要外借活水。
直到上世纪90年代，当了15年药企老大的默沙东，被并购大户辉瑞挤下第一的宝座，默沙东才转变对并购的态度，意识到买买买的重要性，并加入其中。凭借并购，默沙东大浪淘金，买到了自家的拳头产品：K药。
年，默沙东以亿美元收购先灵葆雅，不过此时的K药并不是重点，只是一同打包而来的赠品。直到百时美施贵宝的O药在早期临床表现优异，默沙东才想起，收购时赠送的K药。这才有了后续K药大卖，成为默沙东王牌的故事。
其实，回看欧美国家过去的故事，一众大药企的发展史就是一部部合作与并购史。典型如吉利德，就是靠并购而崛起的。
年3月，吉利德以5.5亿美元的价格收购年销售额1.3亿美元的NeXstarPharma，获得安必素和枸橼酸柔红霉素脂质体两个脂质体产品。完成这次收购后，吉利德次年的收入首次超过1亿美元。
年，吉利德通过收购Triangle获得了抗HIV药物恩曲他滨，增强了其抗病*管线。到年，吉利德的HIV药物总销量已超过亿美元。
年，吉利德又以亿美元收购了Pharmasset，这次收购更是让其走向了人生巅峰。
通过收购，吉利德获得了包括索非布韦在内的三款慢性丙肝药物，索非布韦于年获批上市，其联合用药方案和复方药物对丙肝患者的治愈率均超过95%，实现了丙肝可治愈化。
年至年，以索非布韦为代表的的抗丙肝药物，为吉利德带来了超过亿美元的收入，吉利德也借此在年成功挤入全球药企销售额十强。
事实上，年的十大畅销药品中，修美乐、K药、O药、来那度胺等都是大药企并购而来的。可以说，无并购不巨头。
/03/
分工明确的医药产业链
实际上，“自研+引进”一直是海外Bigpharma的核心战略。
年以来，头部跨国企业的药品BD交易非常活跃，17家企业共完成了4笔交易。总而言之，买就对了。
这也不让人意外。海外医药市场早已形成了相对明确的分工，Biotech负责研发，Bigpharma负责临床和商业化。
对Bigpharma来说，一面是即将到来的专利悬崖，另一面是越来越难的内生增长。在这种情况下，并购无疑是解决问题的最佳选择。
二者相比较而言，在药物研发方面，Biotech小巧的体量决定了其在药物研发方面的灵活性。假如当前临床实验失败，可以马上舍弃这一款产品，开始新产品的研发，其试错的成本要比Bigpharma低太多。
同时由于视野的不同，Biotech往往会避开热门靶点，发现一些并不为大药企所注意的小众区域，并获得一些令人惊艳的效果。因此新的药物和技术也更可能诞生于Biotech。
基于此，BigPharma乐于引进Biotech的潜力项目，后者也更倾向于在时机成熟后被大药厂并购。
原因在于，Biotech要想成为大药厂，需要它们翻越研发、生产、销售的三座大山。这要求它们既要有能力找到合适的研发方向，还要有强大的资金、商业化人才队伍，难度可想而知。
说白了，小药业的试错成本远远低于大药企，所以它们注定会是医药研发的排头兵；但一旦开始进入临床和销售阶段，大药企的商业化能力就显现出来了。
根据兴业证券研报，大型制药公司的上市产品的峰值收入要比小型制药公司高出50%。只有一小部分新兴生物制药公司上市的第一款产品的表现超出预期，大部分小型企业产品的销售峰值都低于预期。
BigPharma缺的是新产品，Biotech缺的则是资金和商业化能力。恰好二者供需相抵，因此频频携手也就不足为奇了。
当然分工明确、效率提升的后果，就是未来小药企成为BigPharma越来越难。虽然药王时有更迭，但整体上，海外医药行业的寡头格局相对固化：过去二十年，美股医药市值前二十大公司的成员，基本没有太大变化。
另外，需要注意的是，并不是所有的并购都是1+1＞2。就像《阿甘正传》中说的“生活就像一盒巧克力，你永远不知道下一颗是什么味道”。
对于药企来说，并购也是如此。并不是所有药企都能如同默沙东一样幸运的淘到K药这种宝藏，也有花巨资买回，结果发现买回来的是一块儿石头的。
比如艾伯维，年花费亿美元款收购了肿瘤药企Stemcentrx，获得癌症药物Rova-T。但由于Ⅱ期临床失败，年8月，艾伯维正式宣布退出Rova-T相关试验，百亿美金打了水漂。
所以，这个“作业”之难就在于此。在这里，有钱不是万能的，但没有钱是万万不能的。
但这并不能阻挡BigPharma买买买，在医药研发领域，低垂的果子已摘完，未来通过并购拓宽管线将会是常态。