撰文
Qi
衰竭的心脏好比一个“燃料耗尽的发动机”，无法适当地使用燃料来满足其代谢需求。迄今为止，大多数心脏代谢研究都集中在葡萄糖、脂肪酸和乳酸作为燃料，但现在有越来越多的证据表明氨基酸和酮的代谢发生了改变。最近，最引人注目的发现之一是冠状动脉疾病（CAD）患者的循环血浆支链氨基酸（BCAA）升高与随后的不良事件相关。BCAA分解代谢基因的表达在衰竭的人类心脏中受到抑制，并且是衰竭小鼠心脏中最显着抑制的代谢途径，膳食BCAA补充剂更是会恶化心肌梗塞（MI）后的心肌收缩力并增加梗塞面积。这些数据提示激活BCAA分解代谢或许可以使心衰（HF）患者获益。然而，目前尚不清楚降低BCAAs对HF有益的分子机制。
近日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的ZoltanArany团队在CellMetabolism杂志上发表了一篇题为Extra-cardiacBCAAcatabolismlowersbloodpressureandprotectsfromheartfailure的文章，他们使用体内同位素输注来表明心脏BCAAs氧化实际上在HF中增加并非减少，降低血浆和心脏BCAAs也不能提供显着的保护。然而，BCAAs分解代谢的激活会降低血压（BP），这是一种已知的心脏保护机制。此外，孟德尔随机化研究表明，血浆BCAAs升高预示着人类血压升高。总之，这些数据表明支链氨基酸氧化降低了血管阻力，这可能部分解释了心衰中的心脏保护作用。
为了评估可能在人类HF中发生的BCAA分解代谢途径的变化，作者对40例终末期非缺血性扩张型心肌病患者和49例既往无心衰证据（NF）的器官供体的移植心脏左心室组织样本进行了代谢组学和转录组学分析。与之前的观察结果一致，作者观察到与NF心脏组织相比，HF中所有三种BCAA及其各自的BCKA水平显着增加，但BCAA脱氢酶（BCKDH）下游的许多其他亮氨酸分解代谢产物反而在衰竭心肌中增加。为了了解激活BCAA分解代谢有益于HF的机制，作者利用13C-BCAA输注来研究BT2（BCKDH激酶BCKDK的有效抑制剂）对MI后全身和组织BCAA分解代谢和水平的影响，这一操作可以明显改善心脏功能（比如射血分数）。
为了进一步确认心脏BCAA氧化在心脏功能和损伤反应中的作用，作者将Bckdkfl/fl小鼠与携带非心脏*性Myh6-Cre转基因的小鼠杂交以产生心脏特异性Bckdk敲除（BCKDKcKO）小鼠。接下来，作者利用渗透泵使小鼠接受2周的异丙肾上腺素输注，对照和BCKDKcKO动物在输注方案下都出现了等效的心脏肥大，表明心脏中增加的BCAA分解代谢不能防止病理性心脏肥大。在诱导MI后4周，两组的血浆BCAAs相似，且收缩功能、心室扩张或与HF相关的基因的表达均没有差异。因此，从这些数据和上述数据来看，BT2似乎不能通过促进BCAA分解代谢的心脏特异性激活来预防HF。
随后，作者还构建了骨骼肌特异性BckdkKO（BCKDKiSkMKO）小鼠，骨骼肌中BCAA分解代谢的增加伴随着股四头肌和血浆中BCAA和BCKA水平的降低。作者进而对BCKDKiSkMKO小鼠诱导MI，随后小鼠在短期内的存活率趋于降低。BCKDK的心脏和骨骼肌特异性缺失都没有表现出BT2的心脏保护作用，那么BT2可能靶向BCKDK以外的蛋白质以赋予心脏保护作用。为此，作者构建了全身Bckdk-/-小鼠，值得注意的是，这类小鼠表现出生长迟缓、癫痫发作和后肢紧握。重要的是，Bckdk-/-小鼠的BT2治疗并没有进一步改善心脏功能，说明需要BCKDK的存在。综合这些结果来看，心脏保护作用可能是通过其他途径抑制BCKDK来赋予的。
除了这些发现之外，作者还观察到给予BT2后WT小鼠的收缩压、舒张压和平均动脉压都有所降低，即使在eNOS抑制剂存在的情况下也能发挥显著的降压作用，说明BCAA分解带来的降压作用与NO无关。随后，为了测试BT2对BP的影响是否由脉管系统介导，作者从给予含有BT2的食物与对照的动物中分离出颈动脉血管，并对血管进行离体收缩性和松弛度测量。用40–80mmHg管腔压力对血管进行预处理导致组间的等效扩张。然而，在用去氧肾上腺素进行血管收缩治疗后，来自BT2治疗动物的血管仍然明显更加扩张。这些数据表明，BCAA氧化的激活会降低血压，并且很可能通过血管对肾上腺素能信号传导的脱敏作用来降低血压，而肾上腺素能信号传导反过来又具有心脏保护作用。
给予上述结果，作者通过孟德尔随机化（MR）研究了人类队列中血浆BCAAs升高的遗传倾向与BP之间的关系。结果显示暴露于BCAA水平升高的遗传易感性，特别是由于BCAA分解代谢基因特有的基因附近的SNP，与大型人类队列中血压升高密切相关。因此，数据强烈支持调节BCAA分解代谢影响人类血压的观点。总之，这项工作证明增强的BCAA氧化会降低血压并促进血管舒张，这或许可以解释观察到的心脏保护作用，BCKDK确实是体内相关的治疗靶点，为HF治疗药物的开发提供了机制上的解释。
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