心肌缺血治疗

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TUhjnbcbe - 2023/3/7 18:29:00
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一、扩张型心肌病的发病机制


  扩张型心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM)是一种慢性的心肌疾病,以全心扩大、进行性心肌收缩功能受损为特点,常合并各种心律失常,最终出现严重的心力衰竭。DCM是心力衰竭的第三常见原因,是需要心脏移植的最常见的疾病。DCM的病因是多样的,包括遗传倾向,病*感染,心肌炎症,自身免疫等。也可能与已知的心血管疾病相关,尤其是那些心肌功能障碍的严重程度不能被缺血性损伤程度和异常的负载程度来解释的心肌病。约20%-35%的扩张型心肌病病例被报告为家族遗传性。除了遗传倾向,病*感染和心肌炎症在DCM的疾病发生和发展中也起到关键作用。9%-16%成人患者无法解释的非缺血DCM经组织活检后被证明为心肌炎。病*基因组经常在DCM患者的心内膜活检(EMBs)中被发现。很多实验和临床数据表明,病*感染和炎症过程可能参与心肌炎和扩张型心肌病的发病机制。


  此外,细胞和体液免疫系统的紊乱与扩张型心肌病的发展也有关联:细胞免疫系统的异常是心肌炎和扩张型心肌病的共同特征。淋巴细胞和单核细胞的浸润以及细胞粘附分子的表达增加在DCM患者中经常被发现。心脏自身抗体的产生,以及他们对心肌造成的*副作用也已经被广泛探讨。在一部分患者中,心肌炎是DCM的前体。在30%的病例中,组织活检证明心肌炎可以进展为DCM,同时提示预后不良。微生物感染引起的遗传易感性和自身免疫是DCM发病机理中涉及的因素。自身免疫性心肌炎是一个潜在的慢性心肌炎和扩张型心肌病的发病机制。病*诱导心肌损伤引起心肌内蛋白质的释放,激活炎症细胞,从而导致自身免疫性心肌炎。

二、心脏自身抗体(cardiacautoantibodies,AAbs)在DCM患者中的病理生理作用


  目前心脏自身免疫机制正在被讨论,其自身免疫可由外源性因素和内源性因素(如病*感染)诱发,引起原发性心肌损伤,同时由于心脏自身抗原与抗体的持续反应,会导致继发性心肌损伤。病*与心脏抗原由于分子模拟而共享抗原表位引起的交叉反应也会导致病*诱发自身免疫。值得注意的是,在5年评估随访中,在无症状的家族性和非家族性DCM患者中,特异性AAbs的存在,是DCM的发病、左心室扩张、收缩功能降低的一个独立危险因素。


  在DCM患者中各种心脏自身抗体(AAbs)的存在已经得到了确认,如针对线粒体蛋白质,心肌肌球蛋白,心脏β1肾上腺素受体,M型受体和肌膜Na-K-ATP酶的自身抗体。AAbs反映了心肌细胞坏死的炎症反应,从而可能在疾病过程中发挥积极作用。而在慢性心肌炎和心肌病患者中,心肌肌球蛋白抗体的广泛存也表明与心功能的恶化有关。


  Schultheiss等人发现针对ADP/ATP载体的抗体能与钙通道相互作用并具有心脏*性。Li.等人最近的一项研究表明,用心肌肌球蛋白免疫诱导的大鼠产生的抗心肌肌球蛋白抗体,会攻击心脏细胞表面的β1肾上腺素受体,同时提高cAMP-依赖的蛋白激酶A在心肌细胞的活性。此外,将产生的抗心肌肌球蛋白的抗体转运至其他小鼠,可以导致其心脏内免疫球蛋白IgG的沉积和细胞凋亡,从而导致在接受者体内产生相同心肌病类型的表型。


  Jahns等人发现DCM患者中针对心脏β1-肾上腺素受体的自身抗体,在经免疫诱导的大鼠中,会导致其出现进行性左心室扩张和收缩功能障碍。同时,如果将这些经免疫诱导大鼠的血清转移到未致敏的大鼠中,会诱导形成相似的心肌病表型,从而证明了特定抗体对DCM的致病潜力。Nishimura等人的研究进一步确认了自身抗体会促进DCM疾病的进展。这项研究的作者表明,当小鼠缺乏细胞程序性死亡蛋白-1免疫抑制共同受体时,会通过生产高滴度的循环自身抗体IgG来攻击专门表达于心肌细胞表面的一种33-kD蛋白,从而导致自身免疫性DCM。Okazaki等人最近将这种抗原确认为心肌肌钙蛋白I。同时,给小鼠免疫接种心肌肌钙蛋白I会诱发小鼠严重的心肌炎症,从而导致心肌纤维化和心力衰竭,使死亡率增加。


  ErolSaygili等人最近的一项研究表明AAbs可以促进血管内皮生长因子的表达。而血管内皮生长因子在DCM患者中,除了起到血管生成的作用,还可以促进成纤维细胞的增殖,心肌肥厚,从而导致心脏重构。

三、DCM患者的免疫治疗


  根据指南,DCM的药物治疗与心力衰竭的治疗相同的。尽管在临床上心力衰竭的治疗有很大进展,心力衰竭患者的预后仍然很差。在许多情况下,当心力衰竭的进展不能被药物疗法抑制时,心脏移植仍然是唯一的治疗选择。在这种情况下,解决免疫系统异常的新型治疗,对于扩张型心肌病心力衰竭患者可能是一个有希望的选择。

(一)免疫抑制


  在一个心肌炎免疫抑制治疗的临床试验,患者包括根据Dallas标准的组织病理学诊断的心肌炎患者30和LVEF降低的患者(45%)。除了常规治疗,患者还应用免疫抑制治疗(泼尼松和环孢菌素或硫唑嘌呤)或安慰剂治疗。在该试验中,免疫抑制对主要终点及在28周时LVEF的变化没有有益的影响。


  此外,一项应用强的松治疗DCM的前瞻性,随机,对照研究显示,该治疗方案仅具有临界的临床益处。然而,对于具有炎性心肌病和免疫组织证明的心肌炎的患者,免疫抑制治疗对左心室收缩功能的改善具有长期益处。而单中心TIMIC研究表明,免疫抑制治疗病*基因组阴性的患者中,在6个月内会使心肌炎和慢性心力衰竭患者的LVEF显著改善。

(二)免疫球蛋白


  静脉免疫球蛋白(IVIG)治疗通过各种机制影响免疫系统。IVIG在自身抗体介导的疾病中的有益效果可以通过中和、加速清除自身抗体以及预防自身抗体与Fcg受体结合来解释。此外,IVIG通过对调节性T细胞,巨噬细胞和树突细胞的调节作用,对由细胞免疫活性过度引起的疾病起到积极作用。IVIG治疗DCM的功效正在争论中:Gullestad等人表明IVIG诱导炎症和抗炎细胞因子之间的平衡,这导致在患有充血性心力衰竭的患者中的抗炎净效应。这种作用与LVEF的改善显著相关。相比之下,一项安慰剂对照试验显示IVIG在近期发作的心肌病和心肌炎患者中没有有益的作用:左室收缩功能障碍(LVEF40%)的患者,以及特发性DCM或心肌炎,并且不超过6个月的心脏症状,在随访期间显示LVEF显著升高,但是VIG不影响LVEF的改善程度。

(三)免疫吸附


  几个对照和开放性的随机研究已经调查了免疫吸附(immunoadsorption,IA)在有症状的DCM患者中的影响,这也支持了AAbs在DCM患者中的致病作用。在这些研究中,IA随后替换为标准免疫球蛋白G治疗(IA/IgG)以减少IgG消耗后的感染风险,并阻断B细胞产生抗体反弹。实际上,一项关于9名患有DCM和严重心力衰竭的患者的早期非对照研究证明,通过抗IgG柱从这些患者的血浆中去除循环IgG,会使心脏功能参数例如心脏指数和全身血管阻力显著好转。该研究是小样本的,开放的1:1随机对照试验研究,通过研究IA/IgG在口服心力衰竭药物治疗的稳定的严重心力衰竭(NYHAIII-IV级,LVEF30%)的DCM患者中对血流动力学的影响。在这项研究中,每月间隔重复IA/IgG治疗使心脏指数和心搏量显著增加30%,伴随全身血管阻力的减少以及LVEF的改善,并且治疗组在3个月后的症状缓解,而对照组的血液动力学和症状没有改变。值得注意的是,在IA/IgG治疗后3个月,心内膜活检的分析证明这些临床益处伴随着炎症标记物的减少。这些标记物在对照组患者中保持稳定。此外,IA/IgG治疗会导致活化的T细胞的减少以及调节性T细胞的增加,揭示了细胞免疫和体液免疫之间的联系。


  另一项研究揭示了DCM患者中AAbs导致损伤的新的潜在机制,它表明从DCM患者获得的免疫球蛋白与心肌细胞的相互作用实现了DCM患者IgG-F(ab)2与其心脏抗原的结合,但是Fc部分可能会通过心肌细胞上的Fcg受体触发负性肌力作用。同时,几个非对照的试点研究和开放对照研究成功地通过使用各种类型的IA柱来确认这些有希望的结果。目前数据表明IA/IgG可以使心脏功能和形态学参数显著增加,症状缓解以及心力衰竭相关临床生物标志物的减少,运动耐受性增加和内皮功能的改善。关于IA的临床长期效果,研究证实了心脏功能和症状的改善的结。此外,该研究指出DCM患者最终需要心脏移植的速度降低,以及在14.7年的随访期间内患者需要安装心室辅助装置的速度减低。而最新的一项前瞻,多中心,随机并行对照研究证明,IA可以明显提高心脏左室射血分数,降低心胸比率,提高患者生活质量。然而,在DCM患者中IA/IgG治疗对心脏功能的改善效果具有广泛的个体差异性,约60%患者治疗效果遗传多态性如Fcg受体多态性相关,并导致心内膜蛋白信号的不同应答。


  因此,对于DCM患者和存在心脏自身抗体的患者来说,IA可能是一个有希望的新型治疗方法。然而,有关IA治疗在DCM中的有益效果的现有证据大多是来自较小的非对照或开放对照的研究。目前,另外一项关于IA/IgG治疗在DCM患者中的双盲,安慰剂对照设计大型多中心试验正在进行中。

四、总结


  综上所述,当前的临床与实验证据表明,免疫系统的激活,尤其是心脏自身抗体的产生,在DCM患者的心脏功能障碍的发生和进展中起重要作用。通过免疫疗法治疗DCM,对于扩张型心肌病心力衰竭患者可能是一个充满希望的选择或补充治疗。然而,对于未来的临床应用则需要通过更大,随机,前瞻性,多中心研究进一步确认。

作者:李拥*李亮

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