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Danon病心电图
患儿男性，7岁。因“急性支气管炎”医院住院治疗，查超声心动图提示“左心室肥大，左心室壁明显增厚”，考虑“肥厚性心肌病”，为求进一步治疗，于年2月8日收入本院儿童心内科。
入院体检：体温36.4℃，呼吸：24次/min，脉搏：80次/min，血压：/74mmHg；无胸痛、胸闷，无黑矇、晕厥，无活动后乏力发绀。
血生化：丙氨酸转氨酶U/L，天冬氨酸转氨酶U/L，碱性磷酸酶U/L，总蛋白71.5g/L，白蛋白50.8g/L，总胆红素7.8μmol/L，肌酸激酶U/L，乳酸脱氢酶U/L，血清肌钙蛋白I0.ng/ml，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）pg/ml，提示有肝损害和心肌损害。
常规心电图（图1）可见窦性P波，PR间期63ms，QRS波群前有预激波（亦称δ波），提示心室预激，V1呈rS波，且S波深度＞5mV，V4～V6呈R波，R波电压均＞5mV，且RV4＞RV5，V4～V6出现巨大倒置T波改变，两肢不对称，基底部较窄，伴有ST段呈下垂型压低，且倒置的T波振幅V4＞V5，提示心尖部肥厚型心肌病。
心电图诊断：窦性心律，心室预激（B型），左心室高电压，ST-T改变（符合心尖部肥厚型心肌病心电图改变）。
X线胸片提示：心影增大。心脏超声检查（图2）提示：室间隔17mm，左心室舒张末内径36mm，左心室收缩末内径20mm，左心室后壁16mm，右心室18mm，左心室射血分数74%，显示全心肥大。
基因检测：检测到与临床相关发生突变的基因（lysosome-associatedmembraneprotein-2，LAMP-2），突变部位c.+2T＞C，为经典剪切突变，此基因关联疾病为Danon病，先症者临床表型与疾病临床表型相符（图3、4）。
讨论Danon病是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病，首次报道见于年，由Danon等总结了2例以肥厚型非梗阻性心肌病、骨骼肌病和智力障碍为主要表现的患者的病历资料，并提出“不伴酸性麦芽糖酶缺陷的溶酶体糖原贮积病”的诊断，后将此病命名为Danon病。后在年由Nishino等证实其致病基因是LAMP-2，其基因突变会导致溶酶体存储障碍。Danon病以男性多见，以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障碍三联征为其主要临床表现，其他症状包括视网膜色素变性、肝脾肿大、肺脏受累、高足弓等。其主要的病理特点为心肌和骨骼肌等组织细胞质内大量蜘蛛网样的自噬小体沉积，其自噬小体内含有大量的糖原颗粒，而酸性麦芽糖酶正常，高碘酸希夫反应阳性。其自噬小体膜蛋白抗LAMP2抗体染色可呈阳性，但其周围缺少正常心肌细胞核周颗粒，骨骼肌活检发现肌纤维体积轻度至中度增大，在其中发现许多小空泡，内含有嗜碱性颗粒，非特异性酯酶和乙酰胆碱酯酶存在其中；免疫组化显示自噬小体膜蛋白抗肌营养不良蛋白抗体染色阳性，而LAMP2表达则缺失。此外，Danon病可伴有血清肌酸激酶以及肝酶水平的升高。Danon病心电图改变以心室预激最常见，还可伴有左心室高电压、心房颤动、T波倒置、异常Q波等表现。虽然Danon病引起的心肌肥厚似肥厚性心肌病，但两者有电生理差异的特征，尤以合并心室预激可作鉴别。本病例心电图表现为窦性心律，心室预激（B型），左心室高电压，ST-T改变。QRS振幅和T波改变提示心尖部肥厚型心肌病，符合Danon病的心电图改变。超声心动图和X线胸片提示全心肥大，血清肌酸激酶以及肝酶水平均有升高，这也符合Danon病的病理特点。最后基因检测到与临床相关发生突变的基因：LAMP2，突变部位为c.+2T＞C，为经典剪切突变，确诊该病例为Danon病。Danon病目前没有特殊的治疗方法，心脏移植是唯一有效的治疗方案，可显著提高患者的生存率。在临床中，检查发现心肌肥厚，骨骼肌无力、智力障碍、血清肌酸激酶以及肝酶水平升高，而心电图检查发现有心室预激合并左心室肥厚，符合心尖部肥厚型心肌病心电图改变的患者，应当高度警惕Danon病的可能，尽早进行LAMP2基因检测，从而确诊或除外是否是Danon病。此外，对确诊的Danon病患者以及其家属进行遗传生殖咨询可以降低其后代患病的风险。吴建敏阮盈盈温州医院心电图室心电与循环扩展阅读病例介绍：患者青年男性，21岁，主因“呼吸困难”就诊。查体：左下肢肌力下降，余未见异常家族史：母亲40岁去世，病因未明。辅助检查：血肌酐上升，转氨酶升高心电图示：窦性心动过速，PR间期缩短，存在预激综合征改变超声心动图示：心尖四腔图可见左室肥厚，室间隔厚度为27mm心脏核磁：LGE可见左室侧壁、室间隔右室前后嵌合点、右室中层心肌纤维化考虑此心肌纤维化，不符合传统心肌病特点，故行心肌活检心肌活检示：HE染色可见心肌肥厚存在空泡电子显微镜下可见心肌纤维化并可见自噬小体，自噬小体内存在线粒体、糖原等物质疾病与心肌自噬功能相关？予病人基因检测，发现LAMP2基因突变，证实为Danon病。Danon病：Danon病是Danon于年首次报道该种疾病，该病为X染色体连锁显性遗传病，与LAMP2（lysosome-associatedmembraneprotein-2）基因突变有关。可导致心肌病、骨骼肌病、智力发育迟缓，病变还可累及视网膜、肺、肝脏，导致糖原隐匿性沉积。该病心脏相关的病变多快速进展，青少年男性的典型表现为快速进展的左心室肥厚，病变可累及乳头肌和右室，数年后可出现收缩及舒张功能减退的肥厚型心肌病，伴室壁厚度降低和严重的心衰。心脏核磁检查可见心肌纤维化。女性患者临床表现具有异质性，一些与上述男性临床表现相似，还有一些会在40岁以后出现伴/不伴左室肥厚（扩张）的心功能下降。左上：可见心脏球形扩张伴心外膜纤维化右上及下图：可见左室对称性肥厚并伴有不协调的、多中心左心室间质纤维化可见超声心动图随年龄增高而出现动态变化(a)患者左室舒张末期内径增宽(b)左室短轴缩短率下降(c)和(d)左室舒张末期左室壁及室间隔厚度上升(e)左室流出道峰值和平均压力降低(f)主动脉根部内径增大Danon病和自噬的关系？上图为哺乳类动物巨自噬和分子伴侣介导的自噬示意图。巨自噬中，自噬体可以吞噬多种物质并与溶酶体结合最终使物质降解。有时，自噬体和胞体可以先形成中间囊泡，然后再与溶酶体结合。自噬体与胞体结合的过程需要LAMP-2B的参与。在分子伴侣介导的自噬中，需要LAMP-2A作为溶酶体膜上的载体转运待降解的蛋白。心肌肥厚，心衰，缺血性心肌病：因心功能下降自噬水平升高年龄升高，Pompe病，Danon病：导致心肌细胞自噬水平下降，最终扰乱细胞自稳态导致心脏疾病Danon的诊断：包括辅助检查、心电图、超声心动图、肌肉活检、心肌活检、基因检测等。辅助检查可发现CK-MM升高，智力发育迟缓等。心电图可发现左室高电压合并“预激综合症”。可出现多种房性、室性心动过速，室性心动过速可导致猝死亦可出现房室传导阻滞。Danon病和预激综合征的关系？本研究针对7名Danon病患者（包括4名男性和3名女性）。均通过基因检测证实存在LAMP2基因突变。其中，对4名男性进行电生理检查，发现患者均不存在旁道PR间期缩短，QRS波递增不良。电生理检查排除旁道可能性。AH间期缩短注射腺苷后出现房室传导阻滞该文章分析，QRS波起始出现类似delta波表现可能与房室结功能障碍有关。但Danon病心电图改变的电生理机制有待发现。回顾Danon病：超声心动图可见不同程度左室肥厚：肌肉活检：可见自噬小体和糖原贮积心肌活检：心内膜心肌可见自噬小体可见肌质内存在空泡（红色）伴有纤维化（蓝色）基因检测：LAMP2（lysosome-associatedmembraneprotein-2）基因突变Danon病诊断流程：Danon病治疗：1.调节心肌细胞自噬药物治疗？2.ICD——预防室性心律失常事件3.心脏移植----目前唯一有效的治疗手段总结：1.青年男性出现心肌肥厚及骨骼肌受累时，应考虑Danon病2.Danon病出现“预激综合征”样改变的电生理机制有待进一步研究
吴永全友谊心声
病史摘要
患者，男性，26岁，农民
主诉：胸闷气短1年，加重伴双下肢浮肿半年”
既往史：否认高血压、糖尿病、高脂血症，自述患有“心脏病”数年，具体不详
家族史：母亲早年去世（具体不详）；父亲及3个姐姐均体健；否认家庭遗传病史
体格检查：体温：36.2℃；脉搏：79次/分；血压：/72mmHg；神志清晰，自主体位；无眼睑浮肿，无口唇紫绀，颈静脉可见怒张，下肢有轻度浮肿；两肺可闻及湿罗音，心律齐，无心包摩擦音，三尖瓣区可闻及收缩期III级吹风样杂音,A2＜P2。
超声心动图
图一：二维超声显示全心增大，右心腔内探及起搏器强回声导线；室间隔及左室壁增厚（IVS:14mm，LVPW：16mm）；心肌回声细腻增强、排列紊乱；心腔内肌小梁明显增多，分布杂乱；中大量心包腔积液
图二：彩色多普勒显示二、三尖瓣及主动脉瓣瓣叶结构及功能正常；房室瓣瓣环扩张，三尖瓣中量反流，二尖瓣少量反流；肺动脉高压
图三：使用Simpson法测量左室射血分数：25%；三尖瓣瓣环位移(TAPSE)：10mm，提示左、右室壁弥漫性运动减低；下腔静脉增宽，且吸气塌陷率＜50%；肝脏呈淤血肝表现
图四：二尖瓣频谱多普勒及组织多普勒显示心室存在限制性的充盈障碍
鉴别诊断
一、心肌致密化不全
二、扩张型心肌病
三、肥厚型心肌病扩张期
四、心肌代谢或浸润性病变
其他影像学检查
CT提示：各支冠状动脉均未见有意义狭窄；全心增大，心功能减低，考虑心肌受累疾患；心包积液；肺循环高压改变
磁共振提示：心脏扩大伴心功能明显减低，心肌广泛异常强化，结合病史考虑Danon病；心包积液
心内膜心肌活检
（右室间隔心内膜心肌活检）心肌细胞肥大，轻度空泡肥大，PAS部分阳性，结合临床可符合Danon
讨论
Danon病是一种少见的X连锁显性遗传性溶酶体病，该病最早在年由Danon等报道，年由Nishino等证实其致病基因是溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因，其基因突变的检出是诊断本病的金标准。Danon病以男性多见，多幼年发病，以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障碍三联征为其主要临床表现，多在20岁前出现心脏症状，并快速进展为晚期心力衰竭。常因猝死或心力衰竭而在30岁前死亡，女性较少发病。有文献显示男性患者的平均发病年龄为12.1岁，女性为27.9岁。心电图常以预激综合征多见，心室预激在男性Danon病患者中的发生率约为68.2%，女性为27%。同时伴有血清肌酸激酶以及肝酶水平的升高，肌电图提示肌源性损害。超声心动图早期主要表现为左室壁异常肥厚，肥厚心肌回声增粗、增强、分布不均匀（见下图），增厚室壁运动明显减退；晚期可出现心肌相对变薄，心腔明显扩大，心脏舒缩功能明显减退，最终出现严重的心力衰竭，如本例所示。
目前，Danon病仍无特异性的治疗方法，最有效的方法是进行心脏移植，这可以显著提高患者五年生存率，因此早期诊断并及时行心脏移植是可改善患者预后。
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