激光治疗白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyc/190920/7479483.html重要性：
1/3的缺血性卒中经过标准的评价无法找到确切的病因。在年研究者把这类患者称为不明来源栓塞性卒中（embolicstrokesofundeterminedsource，ESUS），认为抗凝治疗对这类患者可能有效。最近两项随机临床试验并不支持这个假说，因此人们对ESUS的概念提出了疑问。
意见：
这篇文章提出ESUS仍然是一个有用的概念，如果根据ESUS患者的抗凝反应性把患者分成两个亚组将增强其价值。比如一组包括亚临床房颤，房性心脏病，未发现的心肌梗塞，PFO或癌症；另一组包括非狭窄性大动脉粥样硬化，主动脉动脉粥样硬化，或非动脉粥样硬化性血管病。证据显示第一组患者抗凝治疗优于抗血小板治疗，但是第二组没有发现这个现象，提示需要个体化治疗。
结论和相关性：
虽然ESUS概念不能指导治疗，努力了解ESUS和探讨其特殊机制有可能有助于降低卒中负担。
前言：
卒中是全世界死亡10%死亡的原因，并且会导致长期的残疾。大部分卒中为缺血性卒中，高达1/3的缺血性卒中经过标准评价后无法找到病因。几十年来，这些卒中被称为隐源性卒中；在年，Hart等提出了不明来源栓塞性卒中（embolicstrokeofundeterminedsource，ESUS）的概念，用于代替隐源性卒中。这些研究者解释说，大部分隐源性卒中的临床和影像学特征提示栓子的来源于其他部位。ESUS的概念是血管神经病学的进步，激励人们为之探索。从年以来，超过项发表的研究阐述了ESUS的机制、自然史以及预防卒中复发的最佳策略。作为这些努力的一部分，最近发表的2项随机临床试验显示ESUS后采用抗凝治疗预防卒中复发并未取得决定性的优势。这些结果降低了人们对ESUS概念的期望-ESUS作为一个整体可以采取统一的治疗措施。不过，符合ESUS定义的卒中仍然存在巨大的挑战，提示需要进一步探索他们的病理生理和管理。在这篇文章中，我们将复习最近的一些证据，以探讨以前未被认识的ESUS机制的多样性（下图1），并根据患者的个体化特征采取精准的治疗措施。
图1.缺血性卒中的病因机制和基于新证据的再分类：
一、ESUS概念的提出：
ESUS概念的中心理论是大部分隐源性卒中为栓塞，从理论上将这些患者能够从抗凝治疗中获益。Hart等假设，栓子的起源主要包括主要各种心脏的异常，静脉血栓通过PFO，以及非狭窄性动脉粥样硬化。他们认为所有这些来源的栓塞，皆包含血栓，这样抗凝治疗预防卒中复发应该优于抗血小板。基于这个构想，两项大型随机临床试验，NAVIGATEESUS和RE-SPECTESUS试验分别验证了非维生素K拮抗剂vs阿司匹林对于近期ESUS的疗效。如果疗效得到确认，将会减弱人们采取更加广泛的方法探究这些缺血事件的原因，所有ESUS患者将会给予相同的治疗方案（非维生素k口服拮抗剂），临床医生就像为房颤患者处方非维生素k口服拮抗剂一样轻松。不幸的是NAVIGATEESUS和RE-SPECTESUS试验未发现抗凝治疗能够减少卒中复发。这些试验结果不禁让人提出这样的疑问：ESUS概念有什么意义，以及不明来源卒中采取抗凝治疗有没有疗效。在这篇文章中，我们认为ESUS仍然是一个有用的概念，根据患者对抗凝治疗的反应性把患者分为两个亚组可能会增强其临床意义（下图2）。
图2.隐源性缺血性卒中的病因，病因的重叠，和预期对抗凝药物的反应性：
二、可能对抗凝治疗有反应的栓塞机制
1.亚临床房颤
ESUS的隐源性机制主要是亚临床房颤。房颤是常见的心律失常类型，常表现为阵发性和无症状房颤，会引起卒中，但是检查时患者已经恢复成窦律，这让临床医生把这类卒中列为ESUS。正是由于这个原因，过去几十年进行了大量持续心律监测的研究。这些研究显示延长时间的心律监测能够检测到10-20%的近期卒中患者存在房颤，这个比例高于临床随访的比例。并且这个比例随监测时间的延长而增加，持续监测3年后的检出率接近30%。基于这些研究，最近的指南推荐患者出院后应该进行心律监测（中等推荐）。
ESUS后检测到的房颤是否为卒中的病因尚不清楚。比如，卒中后的房颤可能是由于中枢自主通路受损所致。不过，许多ESUS后房颤患者很可能与这次卒中有关。缺血性卒中住院后新诊断房颤的比例，特别是隐源性卒中，高于出血性卒中或其他非卒中患者住院后新诊断房颤的比例，提示存在一定的病理生理学联系。对于ESUS后诊断亚临床房颤的患者，抗凝治疗是否优于抗血小板治疗作为卒中二级预防的策略尚不清楚。不过在CRYSTAL-AF（ContinuousCardiacMonitoringtoAssessAtrialFibrillationAfterCryptogenicStroke）和EMBRACE（30-DayCardiacEventMonitorBeltforRecordingAtrialFibrillationAfteraCerebralIschemicEvent）试验中，大约90%的医生采取了抗凝治疗。人们希望NOAH（Non–VitaminKAntagonistOralAnticoagulantsinPatientsWithAtrialHighRateEpisodes）和ARTESIA（ApixabanfortheReductionofThrombo-EmbolisminPatientsWithDevice-DetectedSub-ClinicalAtrialFibrillation）试验（这些试验比较了非卒中亚临床房颤患者使用抗凝vs抗血小板的疗效）将能够让我们尽快回答这些问题。
卒中合并亚临床房颤仍然存在几个其他问题。首先，即使经过延长时间的心律监测70%的ESUS未检测到房颤，这些患者是什么情况？很清楚，大部分ESUS患者并不合并亚临床房颤。其次，持续几分钟的亚临床房颤怎么会增加几个月后的卒中风险？在许多患者中，房颤是卒中后的首次发作。这些发现减弱了房颤和卒中之间的直接和因果关系，甚至有人认为潜在的房性疾病可能是不合并心律失常卒中患者的病因。
2.心房心脏病
心房正常的患者很少发生房颤，房颤通常发生在心房基质（atrialsubstrate）异常的患者。心房基质异常，比如心房心脏病（atrialcardiopathy）、心房心肌病（atrialcardiomyopathy）、心房肌病（atrialmyopathy），甚至先于房颤，是血栓栓塞的来源。为了验证这项假说，多项研究发现左房功能障碍和不合并房颤的缺血性卒中之间存在联系。心房心脏病与栓塞性卒中的关系最密切。对于不合并房颤的患者，尽管抗凝治疗并未证明优于抗血小板治疗预防卒中复发，事后分析发现NT-proBNP升高或心房扩大患者能够从抗凝治疗中获益。这些发现提示不合并房颤的房性心脏病可能是ESUS的可能机制，这一类ESUS患者采取抗凝治疗有可能优于标准抗血小板治疗。正在进行中的ARCADIA（AtrialCardiopathyandAntithromboticDrugsinPreventionAfterCryptogenicStroke）试验正在验证这个假说。
3.未被诊断的心肌梗塞
除了未被认识的心房异常以外，心室组织内紊乱也是血栓栓塞的原因。1个月内的心肌梗塞（myocardialinfarction，MI）被认为会增加卒中的风险。不过，最近的证据显示MI是一项更加广泛的卒中危险因素。首先，MI超过1个月后卒中的风险也是增加的，会持续到3个月。其次，未被诊断的MI（UnrecognizedMyocardialInfarction）占所有心梗的1/3，也可能是卒中的危险因素。与临床诊断的MI（UnrecognizedMyocardialInfarction）相似，未被诊断的MI也会造成心肌疤痕形成，这会诱发血栓形成以及随后发生的心源性栓塞，导致缺血性卒中（下图3D）。未被诊断MI的标志物更常见于ESUS患者，而不是非心源性卒中的患者，这个现象支持上述假说。这一类的心脏病也可能需要抗凝治疗，因为COMPASS（RivaroxabanforthePreventionofMajorCardiovascularEventsinCoronaryorPeripheralArteryDisease）试验发现对于临床显性冠心病的患者，抗凝治疗比单独抗血小板治疗能够更加有效地降低缺血性卒中。需要进一步研究探讨ESUS患者和未被诊断的MI患者或长期MI患者单独抗凝治疗或联合抗血小板治疗是否比单独的抗血小板治疗更加有效。
图3.影像学发现：
4.卵圆孔未闭
除了获得性心脏的危险因素以外，比如心房心脏病和未被诊断的MI，卵圆孔未闭（PatentForamenOvale，PFO）是一项先天性的危险因素，可以引起ESUS。过去30年中，大量的研究报道了PFO和卒中之间关系，取得了矛盾的结果。在病例对照研究中发现PFO和卒中之间的紧密关系，但是队列研究中未发现两者存在显著性关系。PFO并未被列为确定性卒中机制之中，包括任何大卒中病因分类系统，以及最初的ESUS方案之中。另一方面，一项纳入了5项随机临床试验的meta分析显示经皮PFO封堵术能够降低隐源性卒中合并PFO的年轻患者的卒中复发。这些针对PFO治疗的获益支持PFO是卒中机制的假说。PFO相关卒中的机制为静脉中的栓子通过PFO进入动脉系统，这提示抗凝治疗也能够预防PFO相关卒中。几项随机临床试验的汇总分析支持抗凝治疗对隐源性卒中合并PFO患者的保护作用，虽然最近发表的RE-SPECTESUS试验并未发现PFO患者的获益。这样，需要进一步探讨抗凝治疗对特殊亚组患者的疗效，比如合并较大PFO的年轻患者。
5.癌
除了心脏病以外，全身疾病也可能是ESUS的未被充分认识的机制。常见的例子就是癌，它影响到大约40%的人。癌会增加卒中的风险，即使在癌被发现之前。在一项大型基于人群的队列中，发现癌被诊断前5个月时缺血性卒中的风险开始增加，提示某些隐源性卒中可能由隐源性癌所引起。癌通过几种机制增加了卒中的风险，包括高凝、癌症治疗过程中医源性效应、以及诊断相关的因素，比如减少抗栓药物的使用。在这些危险因素中，高凝可能是最重要的因素，因为卒中的风险于癌诊断后不久最高，这时癌症介导高凝状态通常达到了最高点，并且卒中与高凝状态的癌症类型相关性最强，其次是静脉血栓栓塞。大约50%的癌-相关卒中被认为是ESUS，梗死通常位于多个血管分布区（图3E）。经颅多普勒超声是尸体解剖研究认为非细菌性血栓性心内膜炎是心脏栓子的病因，但是在真实世界中非细菌性血栓性心内膜炎罕有诊断，并且这些患者通常被分类为ESUS。癌症患者的其他可能卒中机制包括矛盾性栓塞，瘤栓，脑血管内凝血引起脑动脉原位血栓形成。除了瘤栓以外，其他的癌-特异性机制也提示抗凝治疗可能有效。不过，由于肿瘤的破坏作用、侵袭性手术和化疗诱导血小板减少等，癌症患者易于发生全身和颅内出血，这些患者抗凝治疗的风险高于普通的ESUS患者。因此，需要随机临床试验验乞ESUS合并癌症患者进行抗凝治疗的价值，TEACH（PilotTrialofEnoxaparinVersusAspirininPatientswithCancerandStroke）先导性试验为这些试验的可行性提供了证据。
三、可能对抗凝治疗无反应的栓塞机制
1.非狭窄性大动脉粥样硬化
前一部分讨论的是预期抗凝治疗反应的机制。NAVIGATEESUS和RE-SPECTESUS试验得出了中性的结果，提示要么是亚临床房颤、心房心脏病、未被诊断的MI、PFO和癌等机制对抗凝治疗无效，要么是抗凝治疗的有效性被ESUS人群中其他机制（抗凝治疗无反应的机制）所抵消。最近的数据提示大量的ESUS人群包括了大动脉粥样硬化性疾病，因为这些患者无明显的动脉管腔狭窄，所以这些大动脉粥样硬化性疾病无法被识别。多项研究发现隐源性脑梗死的同侧存在非狭窄动脉粥样硬化斑块的几率高于对侧。从传统上来讲，定义颅内和颈部大动脉动脉粥样硬化常根据动脉管腔的血管造影，大卒中病因学分类系统往往根据动脉管腔狭窄是否=50%定义大动脉起源的卒中。不过，最近的影像学研究对血管壁和斑块的特征进行了探讨，发现了一些动脉粥样硬化的其他特征（下图3F和G）。高风险特征，比如软斑或斑块内出血，能够被CT和MRI检测到，许多ESUS可能是这些高风险、非狭窄性斑块破裂的结果。除了颈动脉和颅内动脉非狭窄斑块以外，主动脉动脉粥样硬化和卒中也存在关系。主动脉动脉粥样硬化所致卒中也会被纳入到ESUS中，因为卒中后常不进行经食道超声检查。ESUS概念的作者早就认识到这些机制，但是动脉粥样硬化斑块表面的富含凝血酶的凝血块是否对抗凝治疗有反应尚存在争议。不过，他们知道『ESUS的某些栓子源对抗凝治疗的反应性是不同的』。NAVIGATEESUS试验的亚组分析显示的确存在差异；举列来说，左房直径超过4.6cm者（大约占10%）能够从利伐沙班中获益。NAVIGATEESUS试验没有发现利伐沙班抗凝的整体获益，提示上述亚组的抗凝获益被其他亚组稀释了，罪魁祸首很可能是大动脉粥样硬化。这一ESUS亚组人群并不期待能够从抗凝治疗中获益（vs抗血小板），因为几项随机临床试验发现对于大动脉粥样硬化性狭窄或主动脉粥样硬化患者，抗凝治疗并未降低卒中复发（vs抗血小板）。
2.非动脉粥样硬化性血管病
尽管动脉粥样硬化是卒中的最常见病因，其他的病理生理过程也会导致脑血管病。颈动脉（cervicocephalicarteries）夹层会引起下游栓塞或低灌注，这是卒中的众所周知的机制，特别是年轻患者。夹层常被非侵袭性血管影像学检测到；不过，局部夹层，特别是非狭窄者或累及颅内中等大小动脉者，会被误诊。最近颈部外伤或呼吸系统感染能够触发夹层，这些可以作为夹层诊断的有用线索。CADISS（CervicalArteryDissectioninStrokeStudy）试验显示症状性颈动脉和椎动脉夹层给予抗血小板药物和抗凝药物预防卒中的疗效是类似的。感染和炎性血管病也是ESUS的重要考量，特别是存在全身症状或多个血管分布区受累者。水痘-带状疱疹血管病也是逐渐被认识到的卒中机制，可能涉及到颞动脉炎。全身或原发性中枢神经系统血管炎是一种罕见的血管病，一般累及小-中等动脉，因此ESUS常不重视这个机制，并且需要脑活检进行诊断。直接免疫抑制和/或抗病*治疗是否能够改善这些非动脉粥样硬化血管病的自然史，还有待考证。无论感染性还是炎性血管病都不能期待它们能够从抗凝治疗中获益，由于易于出血甚至是有害的，比如β-淀粉-相关血管炎。基于这些考量，对于累及颈部和颅内动脉的ESUS患者，抗凝治疗很可能不优于抗血小板治疗。
四、卒中机制的交互作用
卒中的机制并不是孤立的。许多共有的危险因素，危险因素共存多于偶发。在这些病例中，引起血栓栓塞的共存机制之间具有相互促进作用。
1.房颤，心房心脏病和癌
易于发生房颤和血栓栓塞的心房异常（包括机械性功能障碍和心房扩大）会引起血液淤滞，同样组织纤维化会影响左心房促凝和抗凝活性的正常平衡。在这个时候，活动性恶性肿瘤状态会引起高凝状态。这两种机制相互协同，心房心脏病内缓慢的动脉血和癌症引起的全身高凝状态，二者联合会增加心房血栓栓塞的风险。
2.动脉粥样硬化和癌
癌提高了全身炎症反应，这会促进动脉粥样硬化斑块形成和破裂。放疗，许多癌症的标准治疗方案，也会促进动脉粥样硬化形成，增加随后的卒中风险，特别是放疗的部位位于心脏或头、颈和纵隔的大动脉。放疗-诱导血管损伤通常需要经过几年的发展，儿科和年轻成人癌症患者更加
