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这个内分泌疾病罕见，但也不容忽视！
青年男性
腹痛腹泻伴便血
重度贫血
面部皮肤粗糙，沟壑明显
四肢关节肿大
肠镜示广泛炎症病变；X片显示骨质增生
……
此时，你的脑海中有蹦出任何诊断吗？这有没有可能只是某一种疾病的表现？
在北京协和糖尿病与内分泌转化医学论坛暨代谢性骨病高级研修班的会议（）上，医院内分泌科的贾觉睿智医生为我们带来了一个这样的病例分享。
病例简介
患者，男性，28岁，主诉“腹泻8年，便血1月”入院。
患者病史如下：
图：患者病史
入院查体：
血压/67mmHg，心率80次/分，体温36℃，血氧饱和度98%。
体重50Kg，身高cm，身体质量指数（BMI）17.9Kg/m2，腰围72cm。
贫血貌、杵状指；心肺腹查体无特殊。
指诊可见血便。
总结该患者的病例特点：
消化道病变（腹痛、腹泻、便血）；
贫血；
低白蛋白血症；
骨髓纤维化；
杵状指。
入院后完善消化道相关检查：
口服小肠造影：小肠全程肠壁增厚伴强化；回肠多发狭窄、溃疡。
结肠镜：末端回肠及结肠粘膜肿胀，肠腔狭窄；结肠粘膜多发糜烂灶，多发节段性溃疡。
肠白蛋白核素显像：肠蛋白丢失，经小肠漏出。
病理：慢性炎症，灶性淋巴管扩张、溃疡。
图：左，患者口服小肠造影结果；中，患者结肠镜结果；右，患者肠壁病理结果
这些消化道评估检查未发现疾病特异性改变，不支持炎症性肠病。
贫血和骨髓纤维化的相关检查结果如下所示：
（注：Hb：血红蛋白；MCV：平均红细胞体积；MCHC：红细胞平均血红蛋白浓度；Ret%：网织红细胞百分比；WBC：白细胞计数；Plt：血小板计数；Fe：铁浓度；TIBC：总铁结合力；Fer：肿瘤性铁蛋白；SFA：饱和脂肪酸；VitB12：维生素B12；OB：隐血试验；hsCRP：超敏C-反应蛋白）
这些检查结果提示，患者的低蛋白血症应为蛋白丢失性肠病，很可能是肠道广泛炎症和溃疡导致的。但上述的不典型溃疡到底是什么疾病导致的呢？该患者只是消化系统的疾病吗？
请内分泌科会诊后，补充发现：患者面部皮肤粗糙、增厚，额部皱褶；前臂及小腿远端增粗；且有前额、双手指及足趾皮肤进行性增厚和间断双膝关节痛、双踝关节肿的病史。
这可是非常有提示意义的体征！
进一步完善骨代谢评估，发现患者骨骼X线片显示多部位骨皮质增厚且有远端指骨骨溶解；此外，血清学检查提示，钙磷浓度低应该是肠道吸收不良导致的。
图：骨代谢评估结果
注：（25OHD：25-羟维生素D；1,25(OH)2D3：1,25-二羟维生素D3；PTH：甲状旁腺激素；β-CTX：β胶联降解产物；ALP：血清碱性磷酸酶）
结合该患者骨皮质增厚，远端指骨溶解；皮肤增厚；杵状指三大典型临床特征，终于联想到了原发性肥大性骨关节病（PHO）的诊断标准。
图：患者的典型临床特征和PHO诊断标准
罕见单基因遗传性PHO，怎么诊断怎么治？
原发性PHO为罕见的常染色体隐性单基因遗传病，研究发现其机制主要是通过影响前列腺素的降解过程而导致疾病发生发展。
图：正常的前列腺素降解过程
基于突变的基因可分为1型和2型。1型为HPGD基因突变，导致前列腺素降解异常；2型是年章振林教授和夏维波教授共同首次发现的突变基因SLCO2A1，该基因突变导致前列腺素转运异常，最终都导致前列腺素E2（PGE2）表达增高。
通过进一步对该患者进行基因检测，最终确认该患者为SLCO2A1基因突变导致的原发性2型PHO。
该患者的前列腺素相关代谢指标水平异常也进一步证实PHO的诊断。
图：该患者的血、尿PGE2和PGEM浓度
因此，最终对该患者的诊断为：
1.原发性肥大性骨关节病
小肠多发溃疡伴狭窄（失蛋白肠病、维生素D缺乏）
骨髓纤维化
贫血
2.低白蛋白血症
3.继发性甲状旁腺亢进症
由于PHO的发病机制清晰，故其治疗方案也是通过抑制PGE2升高为主要靶点，首选的是环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：依托考昔60mg，每日1次，口服，至少一年。该患者胃肠道症状严重，故先从30mg开始，后加量至60mg。治疗后该患者皮肤症状好转，关节痛减轻，腹痛减少，便次减少。
但是该患者仍间断出现便血、水肿，期间尝试经典炎症性肠病的治疗，如糖皮质激素、美沙拉嗪、沙利度胺，但效果不佳，仍需间断输血、输白蛋白支持。
且患者在年、年出现便血加重，故停用依托考昔，先后行部分小肠切除术（60cm、50cm），并对其进行全肠外营养支持，辅以肠内营养支持。
因此，贾觉睿智医生也提出了对PHO相关的胃肠疾病的疑问。
机制不清：理论上PGE2的升高是可减轻胃肠道粘膜炎性反应的，但PHO中却表现为胃肠疾病。这提示过高和过低的PGE2都可导致肠道粘膜屏障紊乱，导致慢性腹泻、消化道溃疡，但其中机制仍不清楚。
病情更重：2型PHO的胃肠道疾病更易合并贫血、低蛋白血症和骨髓纤维化。
治疗更难：因为首选的COX-2抑制剂的胃肠道副作用不仅限制其应用，且部分患者治疗反应较差；而常规炎性肠病治疗手段无效；严重病例多需要外科手术，但术后病情仍存在复发和加重风险；全肠外营养可达粘膜愈合，恢复饮食后存在的复发风险。
既往文献也针对2型PHO相关胃肠疾病进行定义：SLCO2A1基因相关慢性肠病（CEAS）。其表现为小肠多发狭窄伴浅溃疡（不具病理特异性表现）；消化道出血；肠道病变部位为回肠（98%）＞十二指肠（48%）＞空肠（31%）。但CEAS的机制研究和治疗发展仍需广泛的研究和探索。
最后贾觉睿智医生也针对这个病例提出了自己的体会：
1.重视特殊体征：杵状指、皮肤增厚、额部褶皱等；
2.早诊断、早治疗：治疗首选COX-2抑制剂；既往一些早期即接受治疗PHO患者也有消化道受累症状，但均不是很重，而该病例中的患者可能是由于疾病发展的较长故治疗效果不佳，所以也提示我们，早诊断早治疗是否有望改善PHO患者预后；
3.重视多学科合作：PHO是全身多系统受累疾病，故应联合内分泌科、消化科、外科、营养科等多学科合作。
专家点评
在贾觉睿智医生的病例分享后，徐进教授点评道，这是一个很有趣的罕见病，也为各位开拓了视野，并强调如果没有在骨代谢方面有经验的内分泌科医生的会诊，很有可能会误诊为炎性肠病。
孟迅吾教授提醒道，因为该患者的钙、磷、铁、维生素D等微量元素的吸收都显示有问题，那么其他微量元素的吸收如何呢？所以后续该患者的血镁水平如何也是值得
